Wikipedia

Egzosomski kompleks

Razlikovati: Egzosom.

Egzozomski kompleks (ili PM/Scl kompleks, koji se često naziva egzozom) je multiproteinski unutarćelijski kompleks, sposoban da razgradi različite vrste molekula RNK (ribonukleinske kiseline). Kompleksi egzosoma nalaze se u eukariotskim ćelijama i kod archaea, dok u bakterijama obavlja jednostavniji kompleks slične funkcije zvani degradosom.

"Vrpčasti pregld" kompleksa ljudskog egzosoma. PDB 2NN6 Pogledajte legendu ispod. Kanal kroz koji prolazi RNK tokom razgradnje vidljiv je u centru proteinskog kompleksa

Jezgro egzosoma sadrži šesteročlanu prstenastu strukturu za koju su vezani drugi proteini. U eukariotskim ćelijama, egzosomski kompleks je prisutan u citoplazmi, jedru, a posebno jedarcetu, iako različiti proteini stupaju u interakciju sa kompleksom egzosoma u ovim odjeljcima, regulišući degradacijsku RNK aktivnost kompleksa na supstrate specifične za ove ćelijske odjeljke. Supstrati egzosoma uključuju informacijsku RNK, rRNK i mnoge tipove malih RNK. Egzozom ima egzoribonukleolitsku funkciju, što znači da razgrađuje RNK počevši od jednog kraja (3′ kraj u ovom slučaju), a kod eukariota i endoribonukleolitsku funkciju, što znači da cijepa RNK na mjestima unutar molekula.

Nekoliko proteina u egzosomu su meta autoantitijela kod pacijenata sa specifičnim autoimuniskm bolestima (posebno PM/Scl sindrom preklapanja) i nekim antimetaboličkim hemoterapijama za funkciju raka, blokiranjem aktivnosti egzosoma. Pored toga, mutacije u ekzozomskoj komponentI 3 uzrokuju pontocerebelumsku hipoplaziju i spinalnu bolest motornih neurona.

Otkriće

uredi

Egzozom je prvi put otkriven kao RNaza 1997. godine u pupajućim kvascima Saccharomyces cerevisiae, često korišćenom modelnom organizmu.[1] Nedugo zatim, 1999., shvatilo se da je egzosom zapravo ekvivalent kvasca već opisanog kompleksa u ljudskim ćelijama zvanog PM/Scl kompleks, koji je identificiran kao autoantigen kod pacijenata sa određenim autoimunskim bolestima godinama ranije (vidi ispod).[2] Prečišćavanje ovog "PM/Scl kompleksa" omogućilo je identifikaciju više ljudskih egzosomskih proteina i na kraju karakterizaciju svih komponenti u kompleksu.[3][4] U 2001., sve veća količina podataka o genomu, koja je postala dostupna, omogućila je predviđanje egzosomskih proteina u arhejama, iako će trebati još dvije godine prije nego što prvi egzosomski kompleks iz arhejskog organizma bude prečišćen.[5][6]

Struktura

uredi

Jezgarni proteini

uredi
 
Pogled odozgo i sa strane kristalne strukture kompleksa ljudskog egzosoma. Pogledajte kompletnu legendu ispod.

Jezgro kompleksa ima prstenastu strukturu koja se sastoji od šest proteina koji svi pripadaju istoj klasi Rnaza, proteina sličnih RNaza PH.[7] U arhejama postoje dva različita proteina slična PH (zvana Rrp41 i Rrp42), svaki prisutan po tri puta naizmjeničnim redoslijedom. Eukariotski egzosomski kompleksi imaju šest različitih proteina koji formiraju prstenastu strukturu.[8][9] Od ovih šest eukariotskih proteina, tri liče na arhejski protein Rrp41, a ostala tri proteina su sličnija arhejskom proteinu Rrp42.[10]

 
Podjedinice i organizacija arhejskog (lijevo) i eukariotskog (desno) egzosomnog kompleksa. Različiti proteini su numerisani, što pokazuje da arhejski egzosom sadrži ćetiri različita proteina, ali eukariotski devet različitih proteina. Pogledajte kompletnu legendu ispod.

Na vrhu ovog prstena nalaze se tri proteina koji imaju S1 RNK-vezujući domen (RBD). Dva proteina pored toga imaju K-homologni (KH) domen.[7] Kod eukariota, tri različita "S1" proteina su vezana za prsten, dok kod arheja bilo jedan ili dva različita "S1" proteina mogu biti dio egzosoma (iako uvijek postoje tri S1 podjedinice vezane za kompleks).[11]

Ova prstenasta struktura je vrlo slična onoj kod proteina RNaza PH i PNPaza. U bakterijama, protein RNaza PH, koji je uključen u procesuiranje tRNK, formira heksamerni prsten koji se sastoji od šest identičnih RNK PH proteina.[12][13] U slučaju PNPaze, koja je fosforolitski protein koji razgrađuje RNK koji se nalazi u bakterijama, hloroplastima i mitohondrijama nekih eukariotskih organizama, dvije Rnaze PH domena, i oba S1 i KH RNK-vezujuća domena dio je jednog proteina, koji formira trimerni kompleks koji usvaja strukturu gotovo identičnu onoj kod egzosoma.[14] Zbog ove velike sličnosti u domenima i strukturi proteina, smatra se da su ovi kompleksi evolucijski skoro povezani i da imaju zajedničkog pretka.[15] Proteini egzosoma slični RNazi PH, PNPaza i RNaza PH svi pripadaju porodici Rnaza PH RNaza i fosforolitske su egzoribonukleaze, što znači da koriste anorganski fosfat za uklanjanje nukleotida iz 3' kraja molekula RNK.[7]

Povezani proteini

uredi

Osim ovih devet jezgarnih egzosomskih proteina, dva druga proteina se često povezuju s kompleksom u eukariotskim organizmima. Jedan od njih je Rrp44, hidrolitska RNKaza, koja pripada porodici RNaza R, hidrolitskih eksoribonukleaza (nukleaze koje koriste vodu za cijepanje nukleotidne veze). Osim što je egzoribonukleolitski enzim, Rrp44 ima i endoribonukleolitsku aktivnost, koja se nalazi u zasebnom domenu proteina.[16][17] U kvascima, Rrp44 je povezan sa svim kompleksima egzosoma i ima ključnu ulogu u aktivnosti egzosomskog kompleksa kvasca.[18] Iako ljudski homolog proteina postoji, dugo vremena nisu pronađeni dokazi da je njegov ljudski homolog povezan s ljudskim egzosomskim kompleksom.[7] Međutim, 2010. otkriveno je da ljudi imaju tri Rrp44 homologa i dva od njih mogu biti povezani sa kompleksom egzosoma. Ova dva proteina najvjerovatnije razgrađuju različite supstrate RNK zbog njihove različite ćelijske lokalizacije, pri čemu je jedan lokaliziran u citoplazmi (DIS3L1), a drugi u jedru (DIS3).[19][20]

 
"Trakasti izgled" parcijalne strukture egzosomske podjedinice kvasca Rrp6, Šablon:PDBe sa α-heliksima u crvenoj i β-listovima u žutoj boji.

Druga uobičajena vezana boja. protein se naziva Rrp6 (kod kvasca) ili PM/Scl-100 (kod ljudi). Kao i Rrp44, ovaj protein je hidrolitska egzoribonukleaza, ali u ovom slučaju iz porodice proteina RNaza D.[21] Protein PM/Scl-100 je najčešće dio kompleksa egzosoma u ćelijskim jedrima, ali može činiti i dio citoplazmatskog egzosomskog kompleksa.[22]

Regulacijski proteini

uredi

Osim ove dvije čvrsto vezane proteinske podjedinice, mnogi proteini stupaju u interakciju s kompleksom egzosoma iu citoplazmi i u ćelijskom jedru. Ovi slabo povezani proteini mogu regulisati aktivnost i specifičnost kompleksa egzosoma. U citoplazmi, egzosom stupa u interakciju sa AU bogatim elementom (ARE) vezujućim proteinima (npr. KRSP i TTP), koji mogu promovirati ili spriječiti degradaciju iRNK. Jedarni egzosom se povezuje s proteinima koji vežu RNK (npr. MPP6/Mpp6 i C1D/Rrp47 kod ljudi/kvasca) koji su potrebni za obradu određenih supstrata.[7]

Osim pojedinačnih proteina, ostali proteinski kompleksi stupaju u interakciju s egzosomom. Jedan od njih je citoplazmatski Ski-kompleks, koji uključuje RNK-helikazu (Ski2) i uključen je u degradaciju iRNK.[23] U jedru, procesuiranje rRNK i snoRNK od posreduje egzosomni TRAMP-kompleks, koji sadrži i RNK-helikazu (Mtr4) i poliadenilacijsku aktivnost (Trf4).[24]

Funkcija

uredi

Enzimska funkcija

uredi
 
Dijagrami reakcija i za hidrolitskku (lijevo) i fosforolitsku (desno) razgradnju RNK na 3' kraju.

Kao što je gore navedeno, egzosomni kompleks sadrži mnogo proteina sa domenima ribonukleaze. Tačna priroda ovih domena ribonukleaze mijenjala se kroz evoluciju, od bakterijskih preko arhejskih do eukariotskih kompleksa kako su se dobivale i gubile različite aktivnosti. Egzozom je prvenstveno 3'-5' egzoribonukleaza, što znači da razgrađuje molekule RNK sa njihovog 3' kraja. Egzoribonukleaze sadržane u egzosomnim kompleksima su ili fosforolitske (proteini slični RNazi PH) ili, kod eukariota, hidrolitske (proteini domena RNaza R i Rnaza D). Fosforolitski enzimi koriste anorganski fosfat za cijepanje fosfodiesterske veze – oslobađajući nukleotid-difosfate. Hidrolitski enzimi koriste vodu da hidroliziraju ove veze – oslobađajući nukleotid monofosfate.

Kod arheja, Rrp41 podjedinica kompleksa je fosforolitska egzoribonukleaza. Tri kopije ovog proteina prisutne su u prstenu i odgovorne su za aktivnost kompleksa.[9] Kod eukariota, nijedna od podjedinica RNaza PH nije zadržala ovu katalitsku aktivnost, što znači strukturu jezgra prstena ljudski egzosom nema enzimski aktivan protein.[25] Unatoč ovom gubitku katalitske aktivnosti, struktura egzosomnog jezgra je visoko konzervirana od arheja do ljudi, što sugeriše da kompleks obavlja vitalnu ćelijsku funkciju. Kod eukariota, odsustvo fosforolitske aktivnosti nadoknađuje se prisustvom hidrolitskih enzima, koji su odgovorni za ribonukleaznu aktivnost egzosoma u takvim organizmima.<.[26][27][28]

Kao što je gore navedeno, hidrolitski proteini Rrp6 i Rrp44 povezani su sa egzosomom kod kvasca i kod ljudi, osim Rrp6, dva različita proteina, Dis3 i Dis3L1, mogu biti povezana na poziciji Rrp44 proteina kvasaca.[19][20] Iako se prvobitno smatralo da proteini domena S1 imaju i 3'-5' hidrolitsku egzoribonukleaznu aktivnost, postojanje ove aktivnosti je nedavno dovedeno u pitanje i ovi proteini bi mogli imati samo ulogu u vezujući supstrati prije njihove degradacije kompleksom.[26]

 
Shematski prikaz arhejskog (lijevo) i eukariotskog (desno) egzosomskog kompleksa s najčešćim povezanim proteinima. U boji i zvjezdicom označene su podjedinice svakog kompleksa koje imaju katalitsku aktivnost. Pogledajte ispod za punu legendu.

Podloge

uredi

Egzozom je uključen u degradaciju i obradu širokog spektra tipova RNK. U citoplazmi ćelija, on je uključen u preokret molekula informacijske RNK (iRNK). Kompleks može razgraditi molekule iRNK koje su označene za degradaciju jer sadrže greške, kroz interakcije s proteinima iz nonsens posredovanog razlaganja ili neprekidnog razlaganja puteva. Na alternativni način, iRNK se razgrađuju kao dio njihovog normalnog prometa. Nekoliko proteina koji stabiliziraju ili destabiliziraju molekule iRNK, vezivanjem za elemente bogate AU u 3' neprevedenoj regiji iRNK, u interakciji sa egzosomskim kompleksom.[29][30][31] U jedru, egzosom je potreban za ispravnu obradu nekoliko molekula male jedarne RNK.[32] Konačno, jedarce je odjeljak u kojem se nalazi većina egzosomskog kompleksa. Tamo ima ulogu u procesuiranju 5.8S ribosomske RNK (prva identifikovana funkcija egzosoma) i nekoliko malih nukleolusnih RNK.[1][32][33]

Iako većina ćelija ima druge enzime koji mogu razgraditi RNK, bilo sa 3' ili sa 5' kraja RNK, egzosomski kompleks je neophodan za opstanak ćelije. Kada se ekspresija egzosomskih proteina umjetno smanji ili zaustavi, naprimjer RNK-interferencija, rast se zaustavlja i ćelije na kraju umiru. Oba glavna proteina egzosomskog kompleksa, kao i dva glavna povezana proteina, su esencijalni proteini.[34] Bacteria nemaju egzosomski kompleks; međutim, slične funkcije obavlja jednostavniji kompleks koji uključuje protein PNPaza, nazvan degradosom.[35]

 
Dvije osnovne podjedinice arhejshog egzosoma (Rrp41 i Rrp42), vezane za molekulu male RNK (crveno).

Egzosom je ključni kompleks u kontroli kvaliteta ćelijske RNK. Za razliku od prokariota, eukarioti posjeduju visoko aktivne sisteme za nadzor RNK koji prepoznaju neprerađene i pogrešno obrađene komplekse RNK-protein (kao što su ribosomi) prije njihovog izlaska iz jedra. Pretpostavlja se da ovaj sistem sprečava aberantne komplekse da ometaju važne ćelijske procese kao što je sinteza proteina.[36]

Pored prerade RNK, prometa i aktivnosti nadzora, egzosom je važan za degradaciju takozvanih kriptično nestabilnih transkripta (CUT-ova) koji se proizvode iz hiljada lokusa unutar genoma kvasca.[37][38] Važnost ovih nestabilnih RNK i njihova degradacija su još uvijek nejasni, ali slični tipovi RNK su također otkriveni i u ljudskim ćelijama.[39]

Bolest

uredi

Autoimunost

uredi

Egzosomski kompleks je meta autoantitijela kod pacijenata s različitim autoimunskim bolestima. Ova autoantitijela se uglavnom nalaze kod ljudi sa PM/Scl sindromom preklapanja, autoimunskom bolešću u kojoj pacijenti imaju simptome i skleroderma i polimiozitisa ili dermatomiozitisa.[40] Autoantitijela se mogu otkriti u serumu krvne plazme pacijenata raznim testovima. U prošlosti, najčešće korišteni metodi bili su dvostruka imunodifuzija korišćenjem ekstrakta telećih timusa, imunofluorescencijama na ćelijama HEp-2 ili imunoprecipitacijama iz ekstrakata ljudskih ćelija. U testovima imunoprecipitacije sa serumima iz antiegzosom pozitivnih seruma, precipitira se poseban skup proteina. Već godinama prije nego što je egzosomski kompleks identificiran, ovaj obrazac je nazvan PM/Scl kompleks.[41] Imunofluorescencija pomoću seruma ovih pacijenata obično pokazuje tipično bojenje ćelijskog jedarceta, što je izazvalo sugestiju da bi antigen prepoznat autoantitijelima mogao biti važan u sintezi ribosoma.[42] U skorije vrijeme, rekombinantni egzosomski proteini postali su dostupni i oni su korišteni za razvoj linijskih imunotestova (LIA) i enzimski vezan imunosorbentni test (ELISA) za otkrivanje ovih antitijela.[7]

Kod ovih bolesti, antitijela su uglavnom usmjerena na dva proteina kompleksa, zvana PM/Scl-100 (protein sličan RNazi D) i PM/Scl-75 (jedan od RNaza PH poput proteina iz prstena) i antitijela koja prepoznaju ove proteine nalaze se u otprilike 30% pacijenata sa sindromom preklapanja PM/Scl.[43] Iako su ova dva proteina glavna meta autoantitijela, druge podjedinice egzosoma i povezani proteini (poput C1D) mogu biti ciljani kod ovih pacijenata.[44][45] Danas, najosetljiviji način otkrivanja ovih antitiela je korišćenje peptida, dobijenog od PM/Scl-100 proteina, kao antigena u testu ELISA, umjesto kompletnih proteina. Ovom metodom, autoantitijela se nalaze kod do 55% pacijenata sa sindromom preklapanja PM/Scl, ali se mogu otkriti i kod pacijenata sa sklerodermom, polimiozitisom ili samo dermatomiozitisom.[46]

Kako se autoantitijela nalaze uglavnom kod pacijenata koji imaju karakteristike nekoliko različitih autoimunskih bolesti, klinički simptomi kod ovih pacijenata mogu uveliko varirati. Simptomi koji se najčešće viđaju su tipski simptomi pojedinačnih autoimunskih bolesti i uključuju Raynaudov fenomen, artritis, miozitis i sklerodermu.[47] Liječenje ovih pacijenata je simptosko i slično je liječenju individualne autoimunske bolesti, često uključuje ili imunosupresivne ili imunomodulatorne lijekove.[48]

Liječenje raka

uredi

Pokazalo se da egzosom inhibira antimetabolit fluorouracil, lijek koji se koristi u hemoterapijama karcinoma. To je jedan od najuspješnijih lijekova za liječenje čvrstih tumor a. U ćelijama kvasca tretiranim fluorouracilom, pronađeni su defekti u obradi ribosomske RNK identični onima uočenim kada je aktivnost egzosoma blokirana molekularskim biološkim strategijama. Nedostatak ispravne obrade ribosomske RNK je smrtonosan za ćelije, objašnjavajući antimetabolički učinak lijeka.[49]

Nervni poremećaji

uredi

Mutacije u komponenti egzosoma 3 uzrokuju infantilnu spinalnu bolest motornih neurona, cerebelarnu atrofiju, progresivnu mikrocefaliju i duboko globalno kašnjenje u razvoju, u skladu sa pontocerebelarnom hipoplazijom tipa 1B (.org/entry/614678 PCH1B; MIM 614678[mrtav link]).[50]

Lista podjedinica

uredi
Legenda Opće ime Domeni Čovjek Kvasac (S. cerevisiae) Archaea MW (kD) Ljudski gen Kvaščev gen
1 Csl4 S1 RBD hCsl4 Csl4p/Ski4p Csl4 21–32 EXOSC1 Šablon:Kvsščev gen
2 Rrp4 S1/KH RBD hRrp4 Rrp4p Rrp4 28–39 EXOSC2 Šablon:Kvaščev gen
3 Rrp40 S1/KH RBD hRrp40 Rrp40p (Rrp4)A 27–32 EXOSC3 Šablon:Kvaščev gen
4 Rrp41 RNaza PH hRrp41 Rrp41p/Ski6p Rrp41C 26–28 EXOSC4 Šablon:Kvaščev gen
5 Rrp46 RNaza PH hRrp46 Rrp46p (Rrp41)A,C 25–28 EXOSC5 Šablon:Kvaščev gen
6 Mtr3 RNaza PH hMtr3 Mtr3p (Rrp41)A,C 24–37 EXOSC6 Šablon:Yeast Gene
7 Rrp42 RNaza PH hRrp42 Rrp42p Rrp42 29–32 EXOSC7 Šablon:Kvaščev gen
8 Rrp43 RNaza PH OIP2 Rrp43p (Rrp42)A 30–44 EXOSC8 Šablon:Kvaščev gen
9 Rrp45 Rnaza PH PM/Scl-75 Rrp45p (Rrp42)A 34–49 EXOSC9 Šablon:Kvaščev gen
10 Rrp6 RNaza D PM/Scl-100C Rrp6pC n/a 84–100 EXOSC10 Šablon:Kvaščev gen
11 Rrp44 RNaza R Dis3B,C

Dis3L1B,C

Rrp44p/Dis3pC n/a 105–113 DIS3

DIS3L1

Šablon:Kvaščev gen
  • A U archaeama je nekoliko egzosomskih proteina prisutno u više kopija, kako bi se formiralo puno jezgro egzosomskog kompleksa.
  • B Kod ljudi se u ovoj poziciji mogu povezati dva različita proteina. U citoplazmi ćelija Dis3L1 povezan je sa egzosomom, dok se u jezgru Dis3 može vezati za kompleks jezgra.
  • C Doprinosi ribonukleolitskoj aktivnosti kompleksa.

Također pogledajte

uredi
  • proteasom, glavni mehanizam ćelija za razgradnju proteina
  • splajsosom, kompleks uključen u preradu, koji također sadrži RNK-vezujuću prstenastu strukturu

Reference

uredi
  1. ^ a b Mitchell, P; Petfalski, E; Shevchenko, A; Mann, M; Tollervey, D (1997). "The Exosome: A Conserved Eukaryotic RNA Processing Complex Containing Multiple 3′→5′ Exoribonucleases". Cell. 91 (4): 457–466. doi:10.1016/S0092-8674(00)80432-8. PMID 9390555. S2CID 16035676.
  2. ^ Allmang, C; Petfalski, E; Podtelejnikov, A; Mann, M; Tollervey, D; Mitchell, P (1999). "The yeast exosome and human PM-Scl are related complexes of 3' --> 5' exonucleases". Genes & Development. 13 (16): 2148–58. doi:10.1101/gad.13.16.2148. PMC 316947. PMID 10465791.
  3. ^ Brouwer, R; Allmang, C; Raijmakers, R; Van Aarssen, Y; Egberts, WV; Petfalski, E; Van Venrooij, WJ; Tollervey, D; Pruijn, GJ (2001). "Three novel components of the human exosome". Journal of Biological Chemistry. 276 (9): 6177–84. doi:10.1074/jbc.M007603200. PMID 11110791.
  4. ^ Chen, CY; Gherzi, R; Ong, SE; Chan, EL; Raijmakers, R; Pruijn, GJ; Stoecklin, G; Moroni, C; et al. (2001). "AU binding proteins recruit the exosome to degrade ARE-containing mRNAs". Cell. 107 (4): 451–64. doi:10.1016/S0092-8674(01)00578-5. PMID 11719186. S2CID 14817671.
  5. ^ Koonin, EV; Wolf, YI; Aravind, L (2001). "Prediction of the archaeal exosome and its connections with the proteasome and the translation and transcription machineries by a comparative-genomic approach". Genome Research. 11 (2): 240–52. doi:10.1101/gr.162001. PMC 311015. PMID 11157787. CS1 održavanje: nepreporučeni parametar (link)
  6. ^ Evguenieva-Hackenberg, E; Walter, P; Hochleitner, E; Lottspeich, F; Klug, G (2003). "An exosome-like complex in Sulfolobus solfataricus". EMBO Reports. 4 (9): 889–93. doi:10.1038/sj.embor.embor929. PMC 1326366. PMID 12947419.
  7. ^ a b c d e f Schilders, G; Van Dijk, E; Raijmakers, R; Pruijn, GJ (2006). Cell and molecular biology of the exosome: how to make or break an RNA. International Review of Cytology. 251. str. 159–208. doi:10.1016/S0074-7696(06)51005-8. ISBN 9780123646552. PMID 16939780.
  8. ^ Lorentzen, E; Walter, P; Fribourg, S; Evguenieva-Hackenberg, E; Klug, G; Conti, E (2005). "The archaeal exosome core is a hexameric ring structure with three catalytic subunits". Nature Structural & Molecular Biology. 12 (7): 575–81. doi:10.1038/nsmb952. PMID 15951817. S2CID 2003922.
  9. ^ a b Shen, V; Kiledjian, M (2006). "A view to a kill: structure of the RNA exosome". Cell. 127 (6): 1093–5. doi:10.1016/j.cell.2006.11.035. PMC 1986773. PMID 17174886.
  10. ^ Raijmakers, R; Egberts, WV; Van Venrooij, WJ; Pruijn, GJ (2002). "Protein-protein interactions between human exosome components support the assembly of RNase PH-type subunits into a six-membered PNPase-like ring". Journal of Molecular Biology. 323 (4): 653–63. doi:10.1016/S0022-2836(02)00947-6. PMID 12419256.
  11. ^ Walter, P; Klein, F; Lorentzen, E; Ilchmann, A; Klug, G; Evguenieva-Hackenberg, E (2006). "Characterization of native and reconstituted exosome complexes from the hyperthermophilic archaeon Sulfolobus solfataricus". Molecular Microbiology. 62 (4): 1076–89. doi:10.1111/j.1365-2958.2006.05393.x. PMID 17078816. S2CID 27114625.
  12. ^ Ishii, R; Nureki, O; Yokoyama, S (2003). "Crystal structure of the tRNA processing enzyme RNase PH from Aquifex aeolicus". Journal of Biological Chemistry. 278 (34): 32397–404. doi:10.1074/jbc.M300639200. PMID 12746447.
  13. ^ Harlow, LS; Kadziola, A; Jensen, KF; Larsen, S (2004). "Crystal structure of the phosphorolytic exoribonuclease RNase PH from Bacillus subtilis and implications for its quaternary structure and tRNA binding". Protein Science. 13 (3): 668–77. doi:10.1110/ps.03477004. PMC 2286726. PMID 14767080.
  14. ^ Symmons, MF; Jones, GH; Luisi, BF (2000). "A duplicated fold is the structural basis for polynucleotide phosphorylase catalytic activity, processivity, and regulation". Structure. 8 (11): 1215–26. doi:10.1016/S0969-2126(00)00521-9. PMID 11080643.
  15. ^ Lin-Chao, S; Chiou, NT; Schuster, G (2007). "The PNPase, exosome and RNA helicases as the building components of evolutionarily-conserved RNA degradation machines". Journal of Biomedical Science. 14 (4): 523–32. doi:10.1007/s11373-007-9178-y. PMID 17514363.
  16. ^ Lebreton, A; Tomecki, R; Dziembowski, A; Séraphin, B (2008). "Endonucleolytic RNA cleavage by a eukaryotic exosome" (PDF). Nature. 456 (7224): 993–6. Bibcode:2008Natur.456..993L. doi:10.1038/nature07480. PMID 19060886. S2CID 1808371.
  17. ^ Schneider, C; Leung, E; Brown, J; Tollervey, D (2009). "The N-terminal PIN domain of the exosome subunit Rrp44 harbors endonuclease activity and tethers Rrp44 to the yeast core exosome". Nucleic Acids Research. 37 (4): 1127–40. doi:10.1093/nar/gkn1020. PMC 2651783. PMID 19129231.
  18. ^ Schneider, C; Anderson, JT; Tollervey, D (2007). "The exosome subunit Rrp44 plays a direct role in RNA substrate recognition". Molecular Cell. 27 (2): 324–31. doi:10.1016/j.molcel.2007.06.006. PMC 7610968. PMID 17643380.
  19. ^ a b Staals, RH; Bronkhorst, AW; Schilders, G; Slomovic, S; Schuster, G; Heck, AJ; Raijmakers, R; Pruijn, GJ (2010). "Dis3-like 1: a novel exoribonuclease associated with the human exosome". The EMBO Journal. 29 (14): 2358–67. doi:10.1038/emboj.2010.122. PMC 2910272. PMID 20531389.
  20. ^ a b Tomecki, R; Kristiansen, MS; Lykke-Andersen, S; Chlebowski, A; Larsen, KM; Szczesny, RJ; Drazkowska, K; Pastula, A; et al. (2010). "The human core exosome interacts with differentially localized processive RNases: hDIS3 and hDIS3L". The EMBO Journal. 29 (14): 2342–57. doi:10.1038/emboj.2010.121. PMC 2910271. PMID 20531386.
  21. ^ Mian, IS (1997). "Comparative sequence analysis of ribonucleases HII, III, II PH and D". Nucleic Acids Research. 25 (16): 3187–3195. doi:10.1093/nar/25.16.3187. PMC 146874. PMID 9241229.
  22. ^ Raijmakers, R; Schilders, G; Pruijn, GJ (2004). "The exosome, a molecular machine for controlled RNA degradation in both nucleus and cytoplasm". European Journal of Cell Biology. 83 (5): 175–83. doi:10.1078/0171-9335-00385. PMID 15346807.
  23. ^ Wang, L; Lewis, MS; Johnson, AW (2005). "Domain interactions within the Ski2/3/8 complex and between the Ski complex and Ski7p". RNA. 11 (8): 1291–302. doi:10.1261/rna.2060405. PMC 1370812. PMID 16043509.
  24. ^ LaCava, J; Houseley, J; Saveanu, C; Petfalski, E; Thompson, E; Jacquier, A; Tollervey, D (2005). "RNA degradation by the exosome is promoted by a nuclear polyadenylation complex". Cell. 121 (5): 713–24. doi:10.1016/j.cell.2005.04.029. PMID 15935758. S2CID 14898055.
  25. ^ Liu, Q; Greimann, JC; Lima, CD (2007). "Erratum: Reconstitution, activities, and structure of the eukaryotic RNA exosome". Cell. 131 (1): 188–189. doi:10.1016/j.cell.2007.09.019.
  26. ^ a b Dziembowski, A; Lorentzen, E; Conti, E; Séraphin, B (2007). "A single subunit, Dis3, is in essence responsible for yeast exosome core activity". Nature Structural & Molecular Biology. 14 (1): 15–22. doi:10.1038/nsmb1184. PMID 17173052. S2CID 24691764.
  27. ^ Liu, Q; Greimann, JC; Lima, CD (2006). "Reconstitution, activities, and structure of the eukaryotic RNA exosome". Cell. 127 (6): 1223–37. doi:10.1016/j.cell.2006.10.037. PMID 17174896. S2CID 62785677.
  28. ^ Lorentzen, E; Conti, E (2005). "Structural basis of 3' end RNA recognition and exoribonucleolytic cleavage by an exosome RNase PH core". Molecular Cell. 20 (3): 473–81. doi:10.1016/j.molcel.2005.10.020. PMID 16285928.
  29. ^ LeJeune, F; Li, X; Maquat, LE (2003). "Nonsense-mediated mRNA decay in mammalian cells involves decapping, deadenylating, and exonucleolytic activities". Molecular Cell. 12 (3): 675–87. doi:10.1016/S1097-2765(03)00349-6. PMID 14527413.
  30. ^ Wilson, MA; Meaux, S; Van Hoof, A (2007). "A genomic screen in yeast reveals novel aspects of nonstop mRNA metabolism". Genetics. 177 (2): 773–84. doi:10.1534/genetics.107.073205. PMC 2034642. PMID 17660569.
  31. ^ Lin, WJ; Duffy, A; Chen, CY (2007). "Localization of AU-rich element-containing mRNA in cytoplasmic granules containing exosome subunits". Journal of Biological Chemistry. 282 (27): 19958–68. doi:10.1074/jbc.M702281200. PMID 17470429.
  32. ^ a b Allmang, C; Kufel, J; Chanfreau, G; Mitchell, P; Petfalski, E; Tollervey, D (1999). "Functions of the exosome in rRNA, snoRNA and snRNA synthesis". EMBO Journal. 18 (19): 5399–410. doi:10.1093/emboj/18.19.5399. PMC 1171609. PMID 10508172.
  33. ^ Schilders, G; Raijmakers, R; Raats, JM; Pruijn, GJ (2005). "MPP6 is an exosome-associated RNA-binding protein involved in 5.8S rRNA maturation". Nucleic Acids Research. 33 (21): 6795–804. doi:10.1093/nar/gki982. PMC 1310903. PMID 16396833.
  34. ^ van Dijk, EL; Schilders, G; Pruijn, GJ (2007). "Human cell growth requires a functional cytoplasmic exosome, which is involved in various mRNA decay pathways". RNA. 13 (7): 1027–35. doi:10.1261/rna.575107. PMC 1894934. PMID 17545563.
  35. ^ Carpousis AJ, AJ (2002). "The Escherichia coli RNA degradosome: structure, function and relationship in other ribonucleolytic multienzyme complexes". Biochem. Soc. Trans. 30 (2): 150–5. doi:10.1042/BST0300150. PMID 12035760.
  36. ^ Houseley J, LaCava J, Tollervey D (juli 2006). "RNA-quality control by the exosome". Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 7 (7): 529–39. doi:10.1038/nrm1964. PMID 16829983. S2CID 22499032.
  37. ^ Wyers F, F; Rougemaille, M; Badis, G; et al. (juni 2005). "Cryptic pol II transcripts are degraded by a nuclear quality control pathway involving a new poly(A) polymerase". Cell. 121 (5): 725–37. doi:10.1016/j.cell.2005.04.030. PMID 15935759. S2CID 1390706.
  38. ^ Neil H, Malabat C, d'Aubenton-Carafa Y, Xu Z, Steinmetz LM, Jacquier A (februar 2009). "Widespread bidirectional promoters are the major source of cryptic transcripts in yeast". Nature. 457 (7232): 1038–42. Bibcode:2009Natur.457.1038N. doi:10.1038/nature07747. PMID 19169244. S2CID 4329373.
  39. ^ Preker P, P; Nielsen, J; Kammler, S; et al. (decembar 2008). "RNA exosome depletion reveals transcription upstream of active human promoters". Science. 322 (5909): 1851–4. Bibcode:2008Sci...322.1851P. doi:10.1126/science.1164096. PMID 19056938.
  40. ^ J.E. Pope, JE (2002). "Scleroderma overlap syndromes". Current Opinion in Rheumatology. 14 (6): 704–10. doi:10.1097/00002281-200211000-00013. PMID 12410095.
  41. ^ Gelpi, C; Algueró, A; Angeles Martinez, M; Vidal, S; Juarez, C; Rodriguez-Sanchez, JL (1991). "Identification of protein components reactive with anti-PM/Scl autoantibodies". Clinical and Experimental Immunology. 81 (1 ]): 59–64. doi:10.1111/j.1365-2249.1990.tb05291.x. PMC 1535032. PMID 2199097. line feed character u |issue= na mjestu 2 (pomoć)
  42. ^ Targoff, IN; Reichlin, M (1985). "Nucleolar localization of the PM-Scl antigen". Arthritis & Rheumatism. 28 (2): 226–30. doi:10.1002/art.1780280221. PMID 3918546.
  43. ^ Raijmakers, R; Renz, M; Wiemann, C; Egberts, WV; Seelig, HP; Van Venrooij, WJ; Pruijn, GJ (2004). "PM-Scl-75 is the main autoantigen in patients with the polymyositis/scleroderma overlap syndrome". Arthritis & Rheumatism. 50 (2): 565–9. doi:10.1002/art.20056. PMID 14872500.
  44. ^ Brouwer, R; Vree Egberts, WT; Hengstman, GJ; Raijmakers, R; Van Engelen, BG; Seelig, HP; Renz, M; Mierau, R; et al. (2002). "Autoantibodies directed to novel components of the PM/Scl complex, the human exosome". Arthritis Research & Therapy. 4 (2): 134–8. doi:10.1186/ar389. PMC 83843. PMID 11879549.
  45. ^ Schilders, G; Egberts, WV; Raijmakers, R; Pruijn, GJ (2007). "C1D is a major autoantibody _target in patients with the polymyositis-scleroderma overlap syndrome". Arthritis & Rheumatism. 56 (7): 2449–54. doi:10.1002/art.22710. PMID 17599775.
  46. ^ Mahler, M; Raijmakers, R; Dähnrich, C; Blüthner, M; Fritzler, MJ (2005). "Clinical evaluation of autoantibodies to a novel PM/Scl peptide antigen". Arthritis Research & Therapy. 7 (3): R704–13. doi:10.1186/ar1729. PMC 1174964. PMID 15899056.
  47. ^ Mahler, M; Raijmakers, R (2007). "Novel aspects of autoantibodies to the PM/Scl complex: Clinical, genetic and diagnostic insights". Autoimmunity Reviews. 6 (7): 432–7. doi:10.1016/j.autrev.2007.01.013. PMID 17643929.
  48. ^ Jablonska, S; Blaszczyk, M (1998). "Scleromyositis: a scleroderma/polymyositis overlap syndrome". Clinical Rheumatology. 17 (6): 465–7. doi:10.1007/BF01451281. PMID 9890673. S2CID 39237322.
  49. ^ Lum, PY; Armour, CD; Stepaniants, SB; Cavet, G; Wolf, MK; Butler, JS; Hinshaw, JC; Garnier, P; et al. (2004). "Discovering modes of action for therapeutic compounds using a genome-wide screen of yeast heterozygotes". Cell. 116 (1): 121–37. doi:10.1016/S0092-8674(03)01035-3. PMID 14718172. S2CID 11922219.
  50. ^ Wan, J.; Yourshaw, M.; Mamsa, H.; Rudnik-Schöneborn, S.; Menezes, M. P.; Hong, J. E.; Leong, D. W.; Senderek, J.; Salman, M. S.; Chitayat, D.; Seeman, P.; Von Moers, A.; Graul-Neumann, L.; Kornberg, A. J.; Castro-Gago, M.; Sobrido, M. A. J. S.; Sanefuji, M.; Shieh, P. B.; Salamon, N.; Kim, R. C.; Vinters, H. V.; Chen, Z.; Zerres, K.; Ryan, M. M.; Nelson, S. F.; Jen, J. C. (2012). "Mutations in the RNA exosome component gene EXOSC3 cause pontocerebellar hypoplasia and spinal motor neuron degeneration". Nature Genetics. 44 (6): 704–708. doi:10.1038/ng.2254. PMC 3366034. PMID 22544365.

Dopunska literatura

uredi

Vanjski linkovi

uredi
 Portal Biologija
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Egzosomski_kompleks&oldid=3487657"
  NODES
INTERN 1
Note 1
todo 1