Nonsens mutacija

Nonsens mutacije ili tačkaste nonsens mutacije – u genetici – su tačkaste promjene u sekvenci DNK koje rezultiraju preranom pojavom stop kodona ili tačkastog nonsens kodona u transkribiranoj iRNK i u skraćenom, nepotpunom i obično nefunkcionalnom proteinskom proizvodu. Funkcionalni efekat ovakve mutacije ovisi o lokaciji stop kodona unutar kodirajuće DNK. Naprimjer, učinak te mutacije ovisi o blizini mutacije izvornom stop kodonu i stupnju utjecaja na funkcionalne subdomene proteina.^[1]

Nonsens tačkasta mutacija razlikuje se od misens mutacije, koja je tačkasta mutacija u kojoj promjena jednog nukleotida izazva supstituciju drugačijom aminokiselinom. Ova mutacija također se razlikuje od nonstop mutacija po tome što ne briše stop kodon, već ga umjesto toga stvara. Neki od genetičkih poremećaja], kao što su talasemija i cistična fibroza^[2] posljedica su tačkastih nonsens mutacija.

Jednostavni primjeri

DNK: 5' - ATG ACT CAC CGA GCG CGA AGC TGA - 3' 3' - TAC TGA GTG GCT CGC GCT TCG ACT - 5' iRNK: 5' - AUG ACU CAC CGA GCG CGA AGC UGA - 3' Protein: Met Thr His Arg Ala Arg Ser Stop Ako pretpostavimo da je u četvrtom tripletu u DNK sekvence (CGA) uvedena tačkasta mutacija uzrokujući da se citozin zamijeni timinom, dajući TGA u DNK sekvenci i ACT u komplementarnom lancu. Budući da se ACT transkribira kao UGA i zatim prevodi, rezultirajući transkript i proteinski proizvod bi bili: DNK: 5' - ATG ACT CAC TGA GCG CGA AGC TGA - 3' 3' - TAC TGA GTG ACT CGC GCT TCG ACT - 5' iRNK: 5' - AUG ACU CAC UGA GCG CGU AGC UGA - 3' Protein: Met Thr His Stop Preostali kodoni iRNK ne prevode se u amino proteine jer se stop kodon javlja preranotokom translacije. Tako se može dobiti skraćeni (tj., skraćenica) proteinski proizvod, kojem često nedostaje funkcionalnost normalnog, nemutantnog proteina.

Raspad iRNK posredovan tačkastim nonsensima

Uprkos očekivanoj tendenciji kodona prijevremene terminacije da daju skraćene polipeptidne proizvode, u stvari se stvaranje skraćenih proteina ne događa često "in vivo". Mnogi organizmi – uključujući ljude i niže vrste, kao što je kvasac – koriste put raspada iRNK posredovan nonsens tačkastom mutacijom, koji degradira iRNK koje sadrže takve mutacije prijee nego što su sposobne da se prevedu u nefunkcionalne polipeptide.

Patologija povezana sa nonsens mutacijama

Izbor značajnih mutacija, poredani u standardnoj tabeli genetičkog koda aminokiselina.^[3] Tačkaste nonsens mutacije su označene su crvenim strelicama.

Nonsens mutacije mogu uzrokovati genetičku bolest sprečavanjem potpune transformacije određenog proteina. Međutim, ista bolest može prouzrokovati druge vrste oštećenja na istom genu. Primjeri bolesti za koje je poznato da su posljedica nonsens mutacije uključuju:

Cistična fibroza (uzrokovana mutacijom G542X u regulator provodljivosti cistične fibroze (CFTR)
Beta talasemija (β-globin)
Hurlerov sindrom
Dravetov sindrom

Ataluren (ranije PTC124) je farmaceutski lijek koji se može koristiti za liječenje genetičkih bolesti uzrokovanih nonsens tačkastim mutacijama. Koristi se za liječenje Duchenneove mišićne distrofije.^[4] Clinical trials for the treatment of cystic fibrosis are ongoing.^[5]

Također pogledajte

Reference

^ Balasubramanian, Suganthi; Fu, Yao; Pawashe, Mayur; McGillivray, Patrick; Jin, Mike; Liu, Jeremy; Karczewski, Konrad J.; MacArthur, Daniel G.; Gerstein, Mark (29. 8. 2017). "Using ALoFT to determine the impact of putative loss-of-function variants in protein-coding genes". Nature Communications (jezik: engleski). 8 (1): 382. Bibcode:2017NatCo...8..382B. doi:10.1038/s41467-017-00443-5. ISSN 2041-1723. PMC 5575292. PMID 28851873.
^ Guimbellot, Jennifer; Sharma, Jyoti; Rowe, Steven M. (novembar 2017). "Toward inclusive therapy with CFTR modulators: Progress and challenges". Pediatric Pulmonology. 52 (S48): S4–S14. doi:10.1002/ppul.23773. ISSN 1099-0496. PMC 6208153. PMID 28881097.
^ Reference za sliku nalaze se u Wikimediji Commons stranica na: Commons: Datoteka: Vidljive mutacije.svg#reference.
^ "PTC Therapeutics | ataluren". PTC Therapeutics (jezik: engleski). Arhivirano s originala, 14. 1. 2019. Pristupljeno 5. 10. 2017.
^ Kerem, Eitan; Konstan, Michael W; De Boeck, Kris; Accurso, Frank J; Sermet-Gaudelus, Isabelle; Wilschanski, Michael; Elborn, J Stuart; Melotti, Paola; Bronsveld, Inez (1. 7. 2014). "Ataluren for the treatment of nonsense-mutation cystic fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial". The Lancet Respiratory Medicine. 2 (7): 539–547. doi:10.1016/S2213-2600(14)70100-6. PMC 4154311. PMID 24836205.

Vanjski linkovi

Mutations
point-nonsense mutation Arhivirano 11. 5. 2011. na Wayback Machine (Medical dictionary)
Gatfield D, Unterholzner L, Ciccarelli FD, Bork P, Izaurralde E (1. 8. 2003). "Nonsense-mediated mRNA decay in Drosophila: at the intersection of the yeast and mammalian pathways". The EMBO Journal. 22 (15): 3960–70. doi:10.1093/emboj/cdg371. PMC 169044. PMID 12881430.
Welch EM; et al. (3. 5. 2007). "PTC124 _targets genetic disorders caused by nonsense mutations". Nature. 447 (7140): 87–91. Bibcode:2007Natur.447...87W. doi:10.1038/nature05756. PMID 17450125.

[1] Balasubramanian, Suganthi; Fu, Yao; Pawashe, Mayur; McGillivray, Patrick; Jin, Mike; Liu, Jeremy; Karczewski, Konrad J.; MacArthur, Daniel G.; Gerstein, Mark (29. 8. 2017). "Using ALoFT to determine the impact of putative loss-of-function variants in protein-coding genes". Nature Communications (jezik: engleski). 8 (1): 382. Bibcode:2017NatCo...8..382B. doi:10.1038/s41467-017-00443-5. ISSN 2041-1723. PMC 5575292. PMID 28851873.

[2] Guimbellot, Jennifer; Sharma, Jyoti; Rowe, Steven M. (novembar 2017). "Toward inclusive therapy with CFTR modulators: Progress and challenges". Pediatric Pulmonology. 52 (S48): S4–S14. doi:10.1002/ppul.23773. ISSN 1099-0496. PMC 6208153. PMID 28881097.

[3] Reference za sliku nalaze se u Wikimediji Commons stranica na: Commons: Datoteka: Vidljive mutacije.svg#reference.

[4] "PTC Therapeutics | ataluren". PTC Therapeutics (jezik: engleski). Arhivirano s originala, 14. 1. 2019. Pristupljeno 5. 10. 2017.

[5] Kerem, Eitan; Konstan, Michael W; De Boeck, Kris; Accurso, Frank J; Sermet-Gaudelus, Isabelle; Wilschanski, Michael; Elborn, J Stuart; Melotti, Paola; Bronsveld, Inez (1. 7. 2014). "Ataluren for the treatment of nonsense-mutation cystic fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial". The Lancet Respiratory Medicine. 2 (7): 539–547. doi:10.1016/S2213-2600(14)70100-6. PMC 4154311. PMID 24836205.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]