ATP7B
Protein Wilsonove bolesti (WND), poznat i kao ATP7B protein, transportira bakar P-tip ATPaza, koji je kodiran genom ATP7B. Protein ATP7B nalazi se u trans-Golgijevoj mreži jetre i mozga i uravnotežuje nivo bakra u tijelu, izlučujući višak u žuč i plazmu. Genetički poremećaj gena ATP7B može izazvati Wilsonovu bolest, bolest kod koje se bakar akumulira u tkivima, što dovodi do nervnih ili psihijatrijskih problema i bolesti jetre.
Gen
urediProtein Wilsonove bolesti povezan je s genom ATP7B, sa približno 80 Kb, koji se nalazi na ljudskom hromosomu 13 i sastoji se od 21 egzona. Transkribirana iRNK gena "ATP7B" ima veličinu od 7,5 Kb i kodira protein od 1465 aminokiselina.[5]
Gen je član transportnog kationa porodice P-tipa ATPaza i kodira protein sa nekoliko domena koji se protežu kroz membranu, ATPaznu konsenzusnu sekvencu, zglobni domen, fosforilacijsko mjesto i najmanje dva pretpostavljena mjesta vezanja bakra. Ovaj protein funkcionira kao monomer koji eksportira bakar iz ćelija, kao što je isticanje jetrenog bakra u žuč. Okarakterizirane su alternativne transkripcijske varijante prerade, koje kodiraju različite izoforme, s različitim ćelijkskim) lokalizacijama.[6] Wilsonova bolest uzrokovana je različitim mutacijama. Jedna od uobičajenih mutacija je mutacija jednobaznog para, H1069Q..[5]
Aminokiselinska sekvenca
urediDužina polipeptidnog lanca je 1.465 aminokiselina, a molekulska težina 157.263 Da.[7].
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MPEQERQITA | REGASRKILS | KLSLPTRAWE | PAMKKSFAFD | NVGYEGGLDG | ||||
| LGPSSQVATS | TVRILGMTCQ | SCVKSIEDRI | SNLKGIISMK | VSLEQGSATV | ||||
| KYVPSVVCLQ | QVCHQIGDMG | FEASIAEGKA | ASWPSRSLPA | QEAVVKLRVE | ||||
| GMTCQSCVSS | IEGKVRKLQG | VVRVKVSLSN | QEAVITYQPY | LIQPEDLRDH | ||||
| VNDMGFEAAI | KSKVAPLSLG | PIDIERLQST | NPKRPLSSAN | QNFNNSETLG | ||||
| HQGSHVVTLQ | LRIDGMHCKS | CVLNIEENIG | QLLGVQSIQV | SLENKTAQVK | ||||
| YDPSCTSPVA | LQRAIEALPP | GNFKVSLPDG | AEGSGTDHRS | SSSHSPGSPP | ||||
| RNQVQGTCST | TLIAIAGMTC | ASCVHSIEGM | ISQLEGVQQI | SVSLAEGTAT | ||||
| VLYNPSVISP | EELRAAIEDM | GFEASVVSES | CSTNPLGNHS | AGNSMVQTTD | ||||
| GTPTSVQEVA | PHTGRLPANH | APDILAKSPQ | STRAVAPQKC | FLQIKGMTCA | ||||
| SCVSNIERNL | QKEAGVLSVL | VALMAGKAEI | KYDPEVIQPL | EIAQFIQDLG | ||||
| FEAAVMEDYA | GSDGNIELTI | TGMTCASCVH | NIESKLTRTN | GITYASVALA | ||||
| TSKALVKFDP | EIIGPRDIIK | IIEEIGFHAS | LAQRNPNAHH | LDHKMEIKQW | ||||
| KKSFLCSLVF | GIPVMALMIY | MLIPSNEPHQ | SMVLDHNIIP | GLSILNLIFF | ||||
| ILCTFVQLLG | GWYFYVQAYK | SLRHRSANMD | VLIVLATSIA | YVYSLVILVV | ||||
| AVAEKAERSP | VTFFDTPPML | FVFIALGRWL | EHLAKSKTSE | ALAKLMSLQA | ||||
| TEATVVTLGE | DNLIIREEQV | PMELVQRGDI | VKVVPGGKFP | VDGKVLEGNT | ||||
| MADESLITGE | AMPVTKKPGS | TVIAGSINAH | GSVLIKATHV | GNDTTLAQIV | ||||
| KLVEEAQMSK | APIQQLADRF | SGYFVPFIII | MSTLTLVVWI | VIGFIDFGVV | ||||
| QRYFPNPNKH | ISQTEVIIRF | AFQTSITVLC | IACPCSLGLA | TPTAVMVGTG | ||||
| VAAQNGILIK | GGKPLEMAHK | IKTVMFDKTG | TITHGVPRVM | RVLLLGDVAT | ||||
| LPLRKVLAVV | GTAEASSEHP | LGVAVTKYCK | EELGTETLGY | CTDFQAVPGC | ||||
| GIGCKVSNVE | GILAHSERPL | SAPASHLNEA | GSLPAEKDAV | PQTFSVLIGN | ||||
| REWLRRNGLT | ISSDVSDAMT | DHEMKGQTAI | LVAIDGVLCG | MIAIADAVKQ | ||||
| EAALAVHTLQ | SMGVDVVLIT | GDNRKTARAI | ATQVGINKVF | AEVLPSHKVA | ||||
| KVQELQNKGK | KVAMVGDGVN | DSPALAQADM | GVAIGTGTDV | AIEAADVVLI | ||||
| RNDLLDVVAS | IHLSKRTVRR | IRINLVLALI | YNLVGIPIAA | GVFMPIGIVL | ||||
| QPWMGSAAMA | ASSVSVVLSS | LQLKCYKKPD | LERYEAQAHG | HMKPLTASQV | ||||
| SVHIGMDDRW | RDSPRATPWD | QVSYVSQVSL | SSLTSDKPSR | HSAAADDDGD | ||||
| KWSLLLNGRD | EEQYI |
- Simboli
Struktura
urediProtein ATP7B je transporter bakra P-tip ATPaza, sintetiziran kao membranski protein od 165 KDa u ćelijskoj liniji ljudskog hepatoma,[5] i koji je 57% homologan sa pridruženim proteinom ATP7A Menkesove bolesti.[8]
ATP7B se sastoji od nekoliko domena:
- Domen fosfataze (TGEA motiv Thr-Gly-Glu-Ala) [5]
- Domen fosforilacije (DKTGT motiv Asp-Lys-Thr-Gly-Thr) [5]
- Domen vezivanja ATP (Motiv TGDN) [5]
- Domen vezivanja metala (šest motiva vezivanja bakra na N-terminalu u citosolu)[5]
- Osam transmembranskih segmenata[5]
CPC motiv (Cys-Pro-Cys) u transmembranskom segmentu 6 karakterizira protein kao transporter teškometalnih ATPaza.[9]
Motiv vezivanja bakra također pokazuje visok afinitet prema drugim ionima prijelaznih metala kao što su cink Zn (II), kadmij Cd (II), zlato Au (III) i živa Hg (II). Međutim, bakar može smanjiti afinitet vezivanja cinka pri niskoj koncentraciji i dramatično povećati afinitet vezanja bakra sa povećanjem koncentracije, kako bi se osiguralo snažno vezivanje između motiva i bakra.[9]
Kao P-tip ATPaza, ATP7B prolazi kroz autofosforilaciju, ključ konzerviraniog ostatka asparaginske kiseline (D) u motivu DKTGT. Vezivanje ATP-a za protein pokreće reakciju, a bakar se veže za transmembransko područje. Tada dolazi do fosforilacije u ostatku asparaginske kiseline u motivu DKTGT, sa oslobađanjem Cu. Zatim defosforilacija ostatka asparaginske kiseline oporavi protein, kako bi bio spreman za sljedeći transport.[10]
Funkcija
urediVećina proteina ATP7B nalazi se u trans-Golgijevoj mreži (TGN) hepatocita, što se razlikuje od njegovog homolognog proteina ATP7A.[11] Mala količina ATP7B nalazi se u mozgu.[12]
Kao protein koji prenosi bakar, jedna od glavnih funkcija je isporuka bakra enzimima ovisnim enzimima u Golgijevom aparatu (npr. holoceruloplazmin (CPN)).[11]
U ljudskom tijelu, jetra ima važnu ulogu u regulaciji razine bakra, uključujući uklanjanje viška.[11] ATP7B učestvuje u fiziološkom putu procesa uklanjanja bakra na dva načina: izlučivanjem bakra u plazmu i izlučivanje bakra u žuč.[8]
Interakcije
urediATOX1
urediATP7B prima bakar iz citosolnog proteina antioksidansa 1 bakrarnog šaperona (ATOX1).[5] Ovaj protein cilja ATP7B direktno u jetru radi transporta bakra. ATOX1 prenosi bakar iz citosola u domenu vezanja metala ATP7B koja kontrolira katalitičku aktivnost ATP7B.[13]
Nekoliko mutacija u ATOX1 može blokirati bakarske puteve i uzrokovati Wilsonovu bolest.[13]
GLRX
urediATP7B stupa u interakciju sa glutaredoksinom-1 (GLRX). Naknadni transport promovira se smanjenjem intramolekulskih disulfidnih veza s GLRX katalizom.[14]
Povezanost sa Wilsonovom bolešću
urediWilsonova bolest se javlja kada nakupljanje bakra unutar jetre uzrokuje mitohondrijska oštećenja i uništavanje ćelija i pokazuje simptome bolesti jetre. Tada gubitak izlučivanja bakra u žuči dovodi do sve veće koncentracije bakra u mokraći i uzrokuje probleme s bubrezima. Stoga simptomi Wilsonove bolesti mogu biti različiti, uključujući bolest bubrega i nervnu bolest.[13] Glavni uzrok je kvar ATP7B [13] s mutacijom jednog baznog para, delecijama, pomacima okvira, greške prerade u genu ATP7 .[5]
Također pogledajte
urediReference
uredi- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000123191 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000006567 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b c d e f g h i j Terada K, Schilsky ML, Miura N, Sugiyama T (Oct 1998). "ATP7B (WND) protein". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 30 (10): 1063–7. doi:10.1016/S1357-2725(98)00073-9. PMID 9785470.
- ^ "Entrez Gene: ATP7B ATPase, Cu++ transporting, beta polypeptide".
- ^ "UniProt, P35670". Pristupljeno 11. 9. 2017.
- ^ a b Harris ED (2000). "Cellular copper transport and metabolism". Annual Review of Nutrition. 20: 291–310. doi:10.1146/annurev.nutr.20.1.291. PMID 10940336.
- ^ a b Bertini I, Gray H, Stiefel E, Valentine J (2006). Biological inorganic chemistry:structure and reactivity. Sausalito, CA: University Science Books. ISBN 1-891389-43-2.
- ^ Banci L, Bertini I, Cantini F, Ciofi-Baffoni S (Aug 2010). "Cellular copper distribution: a mechanistic systems biology approach". Cellular and Molecular Life Sciences. 67 (15): 2563–89. doi:10.1007/s00018-010-0330-x. PMID 20333435.
- ^ a b c Lutsenko S, LeShane ES, Shinde U (Jul 2007). "Biochemical basis of regulation of human copper-transporting ATPases". Archives of Biochemistry and Biophysics. 463 (2): 134–48. doi:10.1016/j.abb.2007.04.013. PMC 2025638. PMID 17562324.
- ^ Crisponi G, Nurchi VM, Fanni D, Gerosa C, Nemolato S, Faa G (april 2010). "Copper-related diseases: From chemistry to molecular pathology". Coordination Chemistry Reviews. 254 (7–8): 876–889. doi:10.1016/j.ccr.2009.12.018.
- ^ a b c d Cox DW, Moore SD (Oct 2002). "Copper transporting P-type ATPases and human disease". Journal of Bioenergetics and Biomembranes. 34 (5): 333–8. doi:10.1023/A:1021293818125. PMID 12539960.
- ^ Lim CM, Cater MA, Mercer JF, La Fontaine S (Sep 2006). "Copper-dependent interaction of glutaredoxin with the N termini of the copper-ATPases (ATP7A and ATP7B) defective in Menkes and Wilson diseases" (PDF). Biochem. Biophys. Res. Commun. 348 (2): 428–36. doi:10.1016/j.bbrc.2006.07.067. hdl:10536/DRO/DU:30003772. PMID 16884690. Arhivirano s originala (PDF), 22. 4. 2021. Pristupljeno 30. 7. 2021.
Dopunska literatura
uredi- Harris ED (2000). "Cellular copper transport and metabolism". Annu. Rev. Nutr. 20: 291–310. doi:10.1146/annurev.nutr.20.1.291. PMID 10940336.
- Cox DW, Moore SD (2003). "Copper transporting P-type ATPases and human disease". J. Bioenerg. Biomembr. 34 (5): 333–8. doi:10.1023/A:1021293818125. PMID 12539960.
- Lutsenko S, Efremov RG, Tsivkovskii R, Walker JM (2003). "Human copper-transporting ATPase ATP7B (the Wilson's disease protein): biochemical properties and regulation". J. Bioenerg. Biomembr. 34 (5): 351–62. doi:10.1023/A:1021297919034. PMID 12539962.
- Chappuis P, Bost M, Misrahi M, Duclos-Vallée JC, Woimant F (2006). "[Wilson disease: clinical and biological aspects]". Ann. Biol. Clin. (Paris). 63 (5): 457–66. PMID 16230279.
- La Fontaine S, Mercer JF (2007). "Trafficking of the copper-ATPases, ATP7A and ATP7B: role in copper homeostasis". Arch. Biochem. Biophys. 463 (2): 149–67. doi:10.1016/j.abb.2007.04.021. PMID 17531189.
- Lutsenko S, LeShane ES, Shinde U (2007). "Biochemical basis of regulation of human copper-transporting ATPases". Arch. Biochem. Biophys. 463 (2): 134–48. doi:10.1016/j.abb.2007.04.013. PMC 2025638. PMID 17562324.
- Banci L, Bertini I, Cantini F, Ciofi-Baffoni S (Aug 2010). "Cellular copper distribution: a mechanistic systems biology approach". Cellular and Molecular Life Sciences. 67 (15): 2563–89. doi:10.1007/s00018-010-0330-x. PMID 20333435.
Vanjski linkovi
uredi- GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Wilson Disease or Hepatolenticular Degeneration
- Wilson disease protein na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)