Atropin
Atropin je lijek koji se koristi za liječenje određenih vrsta trovanja nervnim otrovima i pesticidima, kao i za liječenje nekih vrsta poremećaja sporog otkucaja srca te za smanjenje proizvodnje pljuvačke tokom hirurških operacija.[3] Obično se daje intravenozno ili injekcijom u mišić.[3] Dostupan je i u obliku kapi za oči koje se koriste za liječenje uveitisa i ranih stadija ambliopije.[4] Intravenozni rastvor obično počinje djelovati u roku od jedne minute a djelovanje mu traje od pola sata do sat vremena.[5] Za liječenje nekih vrsta trovanja ponekad se koriste i vrlo visoke doze.[3]
| Atropin | ||
|---|---|---|
| Naziv lijeka | Atropin | |
| Druga imena | Daturin[1] | |
| Grupa | antimuskarinici (antiholinergici) | |
| Trgovačka imena | Atropen | |
| ||
| ATC kodovi | A03BA01, S01FA01 | |
| CAS registarski broj | 51-55-8 | |
| ||
| Stručne informacije | ||
| ||
 Ime po IUPAC (RS)-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il) 3-hidroksi-2-fenilpropanoat | ||
| Sumarna formula | C17H23NO3 | |
| Tačka topljenja | 106 °C[2] | |
| Molarna masa | 289,369 g/mol | |
| ||
| Biološka raspoloživost | 25% | |
| Metabolizam | ≥50% hidrolizira se do tropina i tropinske kiseline | |
| Poluvrijeme eliminacije | 2 sata | |
| Izlučivanje | 15–50% nepromijenjen putem mokraće | |
Uobičajeni neželjeni efekti pri upotrebi atropina uključuju suha usta, raširene zjenice, retencija mokraće, konstipaciju i brže otkucaje srca.[3] Ne preporučuje se njegovo korištenje kod osoba sa glaukomom zatvorenog ugla.[3] Iako ne postoje dokazi da njegova upotreba tokom trudnoće može uzrokovati deformacije fetusa, takva funkcija atropina nije dovoljno proučena.[6] Smatra se da je relativno bezbjedan za korištenje tokom dojenja.[6] Spada u grupu antimuskarinskih lijekova (tip antiholinergika) koji djeluje tako što inhibira parasimpatički nervni sistem.[3]
Atropin se u prirodi javlja u velikom broju biljnih vrsta iz porodice Solanaceae, uključujući otrovno velebilje (Atropa belladona), bijeli kužnjak (Datura stramonium) i mandragoru (Mandragora officinarum).[7] Prvi put je izolovan 1833. godine.[8] Nalazi se na spisku esencijalnih lijekova Svjetske zdravstvene organizacije, kao jednom od najefikasnijih i najsigurnijih lijekova korištenim u zdravstvenom sistemu.[9] Dostupan je kao generički lijek i nije skup.[3][10] Veleprodajna cijena jednog miligrama atropina u zemljama u razvoju iznosi između 0,06 i 0,44 US$.[11]
Medicinska upotreba
uredi
Kapi za oči
urediLokalna upotreba atropina uključuje njegovo korištenje u vidu cikloplegika, kojim se privremeno paralizira akomodacijski refleks oka i kao midrijatik, koji proširuje zjenice. Atropin se polahko razgrađuje, obično to traje od sedam do 14 dana, te se zbog toga općenito koristi kao terapeutski midrijatik, dok se tropikamid (holinergični antagonist kraćeg djelovanja) ili fenilefrin (alfa-adrenergički agonist) preferiraju za upotrebu kao pomoć pri oftalmološkom pregledu.
Kod refraktivne i akomodacijske ambliopije (slabovidnosti), kada okluzija nije moguća ili poželjna, ponekad se daje atropin kako bi izazvao zamućenje u zdravom oku.[12] Podaci pokazuju da je penalizacija zdravog oka atropinom jednako efikasna kao i okluzija za poboljšavanje oštrine vida.[13]
U nekoliko studija, atropinske kapi za oči pokazale su se efikasne i u usporavanju napredovanja miopije kod djece, međutim za ovaj način korištenja atropina još uvijek nije dostupan, a neželjeni efekti bi ograničili njegovu upotrebu.[14]
Srce
urediInjekcije atropina koriste se pri liječenju bradikardije (kada je broj otkucaja srca manji od 60 otkucaja u minuti).
Atropin je ranije bio uvršten u međunarodne smjernice za reanimaciju za primjenu pri zastoju rada srca povezanim sa asistolijom i elektromehaničkom disocijacijom, ali je zbog nedostatka dokaza o njegovoj efikasnosti uklonjen iz ovih smjernica 2010. godine.[15] Za simptomatsku bradikardiju, uobičajena doza je 0,5 do 1 mg intravenozno, koja se može ponoviti svaka tri do pet minuta sve do ukupne doze od 3 mg (najviše 0,04 mg/kg).[16]
Atropin je također koristan pri liječenju drugog stepena srčanog bloka Mobitz tip 1 (Wenckebahov blok), kao i kod srčanog bloka trećeg stepena pri visokom ritmu Purkinjeovih vlakana ili ritam bijega atrioventrikularnog čvora. Obično nije efikasan pri drugom stepenu srčanog bloka Mobitz tip 2, kao i kod srčanog bloka trećeg stepena pri niskom ritmu Purkinjeovih vlakana ili ventrikularnim ritmu bijega.
Atropin je također korišten pri pokušajima da se spriječi nizak broj otkucaja srca tokom intubacije djece, međutim ispitivanja nisu podržala ovaj način upotrebe.[17]
Izlučevine
urediDjelovanje atropina na parasimpatički nervni sistem ogleda se u inhibiciji lučenja pljuvačnih i sluznih žlijezda. Lijek također može inhibirati i znojenje preko simpatičkog nervnog sistema. Ovaj efekat može biti koristan u liječenju hiperhidroze, te može spriječiti hroptanje umirućih pacijenata. Iako atropin zvanično nije indiciran za bilo koju od ovih namjena, ipak ga mnogi medicinski radnici koriste u te svrhe.[18]
Trovanja
urediAtropin nije pravi protivotrov pri trovanju organofosfatima. Međutim, blokiranjem djelovanja acetilholina na muskarinske receptore, atropin može poslužiti za liječenje trovanja organofosfatnim insekticidima i nervnim plinovima poput tabuna, sarina, somana i VX-a. Vojne jedinice koje očekuju da mogu biti napadnute hemijskim oružjem, često sa sobom nose autoinjekcije sa atropinom i oksimom, koje služe za brzo ubrigavanje u mišiće butina. U slučajevima većeg trovanja nervnim plinom, poželjna je maksimalna doza atropina. Atropin se često koristi i u kombinaciji sa pralidoksim-hloridom.
Neki nervni otrovi napadaju i uništavaju acetilholinesterazu putem fosforilacije, tako da djelovanje acetilholina postaje prekomjerno i produženo. Pralidoksim (2-PAM) može biti efikasan u slučajevima trovanja organofosfatima jer ovu fosforilaciju može ponovno razbiti. Atropin se može koristiti za ublažavanje efekata trovanja tako što blokira muskarinske receptore acetilholina, koji bi inače bili pretjerano stimulirani putem prekomjernog nakupljanja acetilholina.
Neželjeni efekti
urediNeželjeni efekti atropina uključuju ventrikularnu fibrilaciju, supraventrikularnu ili ventrikularnu tahikardiju, mučninu, vrtoglavicu, zamagljen vid, gubitak ravnoteže, proširene zjenice, fotofobiju, suhoću usta i potencijalno ekstremnu konfuziju, delirijantne halucinacije i ekscitaciju, naročito kod starijih osoba. Većina raspoloživih ampula prenosi se sulfatima koji mogu izazvati oslobađanje histamina i anafilaksu kod osjetljivih pacijenata ili pacijenata sa alergijom na sulfo proizvode. Ovi efekti javljaju se jer atropin može proći krvno-moždanu barijeru. Zbog halucinogenih osobina, neki su je koristili kao rekreativnu drogu, iako je to vrlo opasno i često neprijatno iskustvo.
Hemija
urediAtropin je enantiomerna smjesa d- i l-hiosciamina, sa većim brojem fizioloških efekata zbog l- hiosciamina. Njegovi farmakološki efekti su posljedica vezivanja za muskarinske acetilholinske receptore. On je antimuskarinsko sredstvo. Značajni nivoi u centralnom nervnom sistemu postižu se u roku od 30 minuta do jednog sata i brzo nestaju iz krvi sa vremenom polueliminacije od dva sata. Približno 60% atropina izlučuje se nepromijenjeno u mokraći, a većina ostatka pojavljuje se u mokraći u vidu proizvoda hidrolize i konjugacije. Noratropin (24%), atropin-N-oksid (15%), tropin (2%) i tropinska kiselina (3%) su glavni metaboliti atropina, dok se oko 50% primijenjene doze izlučuje kao naizgled nepromijenjeni atropin. Konjugati se ne mogu otkriti. Postoje dokazi da je prisutan atropin u vidu kao (+)-hiosciamina, što ukazuje na to da se vjerovatno dešava stereoselektivni metabolizam atropina.[19] Efekti na šarenicu i cilijarni mišić mogu trajati duže od 72 sata.
Najčešći spoj atropina koji se koristi u medicini je atropin-sulfat (monohidrat) ( C17H23NO3)2 · H2SO4 · H2O, a njegovo puno hemijsko ime je 1α H, 5α H-tropan-3-α ol (±)-tropat(estar), sulfat-monohidrat.
Historija
uredi
Mandragoru (Mandragora officinarum) je opisao Teofrast u 4. vijeku p.n.e, a koristila se za liječenje rana, gihta i nesanice, kao i ljubavni napitak. Do 1. vijeka nove ere Pedanije Dioskorid je uočio da je vino od mandragore vrlo dobar anestetik za liječenje bola ili nesanice, kojeg treba dati prije operacije ili kauterizacije.[20] Upotreba biljaka iz porodice Solanaceae koje sadrže tropanske alkaloide za anesteziju, često u kombinaciji s opijumom, bila je raširena u Rimskom Carstvu i islamskim halifatima te se nastavila u Evropi sve dok nije bila zamijenjena upotrebom etera, hloroforma i drugih modernih anestetika.
Ekstrakte atropina iz egipatske crne bunike (Hyoscyamus niger) koristila je Kleopatra u 1. vijeku p.n.e. kako bi proširila svoje zjenice, u nadi da će se biti privlačnija. U doba renesanse, žene su koristile sok od bobica velebilja (Atropa belladonna) za povećanjen svojih zjenica iz kozmetičkih razloga. Ova praksa se nakratko nastavila krajem 19. i početkom 20. vijeka u Parizu.
Miodriatske efekte atropina proučavao je, između ostalog, njemački hemičar Friedlieb Ferdinand Runge. Godine 1831. njemački ljekar Heinrich F. G. Mein[21] uspio je dobiti atropin u čistom kristalnom obliku.[22] Supstancu je prvi put sintetizirao njemački hemičar Richard Willstätter 1901. godine.[23]
Prirodni izvori
urediAtropin se nalazi u mnogim biljnim vrsta iz porodice Solanaceae. Najčešći izvori su biljke Atropa belladonna (velebilje), Datura innoxia, (tatula) D. metel i D. stramonium (bijeli kužnjak). Među drugim biljnim izvorima nalaze se neke biljne vrste iz rodova Brugmansia i Hyoscyamus.
Sinteza
urediAtropin se može sintetizirati reakcijom tropina sa tropinskom kiselinom u prisustvu hlorovodične kiseline.
Biosinteza
uredi
Biosinteza atropina započinje l-fenilalaninom koji se najprije podvrgava transaminaciji dajući fenilpiruvičnu kiselinu koja se zatim reducira do fenil-mliječne kiseline.[24] Zatim koenzim A veže fenil-mliječnu kiselinu sa tropinom dajući litorin, a koji potom prolazi kroz reorganizaciju radikala induciranu enzimom P450 dajući hiosciamin-aldehid.[24] Dehidrogenaza zatim reducira aldehid do primarnog alkohola gradeći (−)-hiosciamin, koji nakon racemizacije formira atropin.[24]
Naziv
urediNaziv biljne vrste "belladonna" (na italijanskom lijepa žena), potiče od prvobitne upotrebe otrovnog velebilja kojim su antički narodi širili zjenice očiju zbog kozmetičkog efekta. Latinsko ime biljnog roda otrovnog velebilja (Atropa) kao i naziv za lijek atropin potiču od Atrope, jedne od tri Mojre, koje prema grčkog mitologiji, biraju način kako će neka osoba umrijeti.
Reference
uredi- ^ Medical Flora; Or, Manual of the Medical Botany of the United States of ... - Constantine Samuel Rafinesque - Google Books. Books.google.com. 1828. Pristupljeno 7. 11. 2012.
- ^ Weast, R.C. (ur.): Handbook of Chemistry and Physics, 60. izd. Boca Raton, Florida: CRC Press Inc., 1979, str. C-346
- ^ a b c d e f g "Atropine". The American Society of Health-System Pharmacists. Arhivirano s originala, 12. 7. 2015. Pristupljeno 13. 8. 2015.
- ^ J. Hamilton, Richard; Anastasi Duffy, Nancy; Stone, Daniel; Spencer, Anne (2014). Tarascon pharmacopoeia (15 izd.). str. 386. ISBN 9781284056716. Arhivirano s originala, 2. 10. 2015.
- ^ Barash Paul G. (2009). Clinical anesthesia (6 izd.). Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins. str. 525. ISBN 9780781787635. Arhivirano s originala, 24. 11. 2015.
- ^ a b "Atropine Pregnancy and Breastfeeding Warnings". Arhivirano s originala, 6. 12. 2015. Pristupljeno 14. 8. 2015.
- ^ John C. M. Brust (2004). Neurological aspects of substance abuse (2 izd.). Philadelphia: Elsevier. str. 310. ISBN 9780750673136. Arhivirano s originala, 2. 10. 2015.
- ^ Ainsworth Sean (2014). Neonatal Formulary: Drug Use in Pregnancy and the First Year of Life. John Wiley & Sons. str. 94. ISBN 9781118819593. Arhivirano s originala, 2. 10. 2015.
- ^ "WHO Model List of Essential Medicines (19th List)" (PDF). World Health Organization. 1. 4. 2015. Arhivirano (PDF) s originala, 13. 12. 2016. Pristupljeno 8. 12. 2016.
- ^ Richard J. Hamilton (2014). Tarascon pharmacopoeia (15 izd.). str. 386. ISBN 9781284056716. Arhivirano s originala, 2. 10. 2015.
- ^ "Atropine Sulfate". International Drug Price Indicator Guide. Arhivirano s originala, 22. 1. 2018. Pristupljeno 13. 8. 2015.
- ^ K Koklanis, Z Georgievski (2008). "Fixation behavior in the treatment of amblyopia using atropine". Clinical and Experimental Ophthalmology. 36 (Suppl 2): A764–A765.
- ^ Li T, Shotton K. (2009). "Conventional occlusion versus pharmacologic penalization for amblyopia". Cochrane Database Syst Rev. 4: CD006460. doi:10.1002/14651858.CD006460.pub2. PMC 3804306. PMID 19821369.
- ^ J Walline, Jeffrey; Lindsley, Kristina; S Vedula, Satyanarayana; A Cotter, Susan; O Mutti, Donald; Twelker, J. Daniel (2011). "Interventions to slow progression of myopia in children". Cochrane Database Syst Rev (12): CD004916. doi:10.1002/14651858.CD004916.pub3. PMC 4270373. PMID 22161388. Referenca sadrži prazan nepoznati parametar:
|1=(pomoć) - ^ "Part 1: executive summary: 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care". Circulation. 122 (18 Suppl 3): S640–56. novembar 2010. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.970889. PMID 20956217. Arhivirano s originala, 14. 11. 2010.
- ^ Bledsoe, Bryan E; Porter, Robert S; Cherry, Richard A (2004). "Ch. 3". Intermediate Emergency Care. Upper Saddle River, NJ: Pearson Prentice Hill. str. 260. ISBN 0-13-113607-0.
- ^ de Caen, Allan R; Berg, Marc D; Chameides, Leon; Gooden, Cheryl K; et al. (3. 11. 2015). "Part 12: Pediatric Advanced Life Support: 2015 American Heart Association Guidelines Update for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care". Circulation. 132 (18 Suppl 2): S52642. doi:10.1161/cir.0000000000000266. PMID 26473000.
- ^ "Death Rattle and Oral Secretions". Arhivirano s originala, 14. 4. 2014. Pristupljeno 13. 5. 2019.
- ^ Van der Meer, MJ; Hundt, HK; Müller, FO (1. 10. 1986). "The metabolism of atropine in man". The Journal of Pharmacy and Pharmacology. 38 (10): 781–4. PMID 2879005.
- ^ Robert S. Holzman, MD (1. 7. 1998). "The Legacy of Atropos". Anesthesiology. 89 (1): 241–249. doi:10.1097/00000542-199807000-00030. PMID 9667313. Pristupljeno 21. 5. 2007. citirajući: J. Arena, Poisoning: Toxicology-Symptoms-Treatments, 3. izd. Springfield, Charles C. Thomas, 1974, str. 345.
- ^ Biografija Heinricha Friedricha Georg Meina (1799-1864) Arhivirano 11. 5. 2013. na Wayback Machine (na njemačkom)
- ^ Heinrich Friedrich Georg Mein (1831): "Ueber die Darstellung des Atropins in weissen Kristallen", Annalen der Pharmacie, 6(1): 67-72.
- ^ Pogledajte:
- Willstätter Richard (1901). "Synthese des Tropidins" [Synthesis of tropidine]. Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft zu Berlin. 34: 129–144. doi:10.1002/cber.19010340124. Arhivirano s originala, 1. 3. 2013.
- Willstätter Richard (1901). "Umwandlung von Tropidin in Tropin" [Conversion of tropidine into tropine]. Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft zu Berlin. 34: 3163–3165. doi:10.1002/cber.190103402289. Arhivirano s originala, 26. 1. 2013.
- ^ a b c Dewick, Paul M. (2009). Medicinal natural products: A biosynthetic approach (3. izd.), Chichester: A John Wiley & Sons. ISBN 978-0470741672
