Glikogenin-1
Glikogenin-1 jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom GYG1 sa hromosoma 3. Uključen je u biosintezu glikogena, sposoban za samoglukozilaciju, formirajući oligosaharidni prajmer koji služi kao supstrat za glikogen-sintazu. Ovo se izvodi mehanizmo među podjedinicama, koje učestvuju u regulaciji metabolizma glikogena. Rekombinantni ljudski glikogenin-1 eksprimiran je u E. coli i prečišćen upotrebom konvencijskih hromatografskih tehnika.[5]
Aminokiselinska sekvenca
urediDužina polipeptidnog lanca je 350 aminokiselina, а molekulska težina 39.384 Da.[6]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MTDQAFVTLT | TNDAYAKGAL | VLGSSLKQHR | TTRRLVVLAT | PQVSDSMRKV | ||||
| LETVFDEVIM | VDVLDSGDSA | HLTLMKRPEL | GVTLTKLHCW | SLTQYSKCVF | ||||
| MDADTLVLAN | IDDLFDREEL | SAAPDPGWPD | CFNSGVFVYQ | PSVETYNQLL | ||||
| HLASEQGSFD | GGDQGILNTF | FSSWATTDIR | KHLPFIYNLS | SISIYSYLPA | ||||
| FKVFGASAKV | VHFLGRVKPW | NYTYDPKTKS | VKSEAHDPNM | THPEFLILWW | ||||
| NIFTTNVLPL | LQQFGLVKDT | CSYVNVLSDL | VYTLAFSCGF | CRKEDVSGAI | ||||
| SHLSLGEIPA | MAQPFVSSEE | RKERWEQGQA | DYMGADSFDN | IKRKLDTYLQ | ||||
Gen
urediStruktura
urediGen za glikogenin-1, koji se proteže preko 13 kb, sastoji se od sedam egzona i šest introna. Njegov proksimalni promotor sadrži TATA-kutiju, cAMP element koji reaguje i dva navodna mjesta vezanja, Sp1 u CpG-otoku, DNK regiji sa visokom frekvencijom CpG-mjesta. Postoji i devet E-kutija koje vezuju bazni heliks-petlja-heliks faktor transkripcije specifičan za mišiće.[7]
Lokacija i transkripcija
urediGYG1 gen se nalazi na dugom kraku hromosoma 3, između položaja 24 i 25, od baznog para 148,709,194 do baznog para 148,745.455.[8]
Transkripcija ljudskog glikogenina-1 uglavnom se pokreće na 80 bp i 86 bp uzvodno od početka translacijskog kodona. Transkripcijski faktori imaju različita mjesta vezanja za svoj razvoj; neki primjeri su: GATA, aktivatorski protein 1 i 2 (AP-1 i AP-2) i brojna potencijalna mjesta vezivanja oktamera-1.[9]
Metabolizam glikogena
urediGlikogen je višestruko razgranati polisaharid. To je primarni način skladištenja glukoze u životinjskim ćelijama. U ljudskom tijelu, dva glavna tkiva koja skladište glikogen su jetra i skeletni mišići.[10] Glikogen je obično više koncentriran u jetri, ali pošto ljudi imaju mnogo više mišićne mase, mišići pohranjuju oko tri četvrtine ukupnog glikogena u ljudskom tijelu.
Lokacija glikogena
urediFunkcija glikogena u jetri je održavanje homeostaze glukoze, stvarajući glukozu putem glikogenolize, kako bi se nadoknadio pad nivoa glukoze koji se može pojaviti između obroka. Zahvaljujući prisutnosti enzima glukoza-6-fosfataza, hepatociti su sposobni da pretvore glikogen u glukozu, oslobađajući ga u krv kako bi spriječili hipoglikemiju.
U skeletnim mišićima, glikogen se koristi kao izvor energije za kontrakciju mišića tokom fizičkih napora. Različite funkcije glikogena u mišićima ili jetri čine da se mehanizmi regulacije njegovog metabolizma razlikuju u svakom tkivu.[11] Ovi mehanizmi se uglavnom zasnivaju na razlikama u strukturi i regulaciji enzima koji kataliziraju sintezu, glikogen-sintaza (GS) i razgradnju, glikogen-fosforilaza (GF).
Sinteza glikogena
urediInicijator biosinteze glikogena je glikogenin.[12][13] Ovaj protein je glikozil-transferaza koja ima sposobnost autoglikozilacije pomoću UDP-glukoze,[14] koja pomaže u samom rastu do formiranja oligosaharida koji stvara osam glukoza. Glikogenin je oligomer, sposoban je za interakciju s nekoliko proteina. Poslednjih godina identifikovana je porodica proteina, GNIP (glikogenin-interaktivni proteini), koji stupaju u interakciju sa glikogeninom stimulišući njegovu autoglikozilacijsku aktivnost.
Glikogenin-1
urediKod ljudi se mogu eksprimirati dvije izoforme glikogenina: glikogenin-1, sa molekulskom težinom od 37 kDa, kodiran genom GYG1, koji je izražen uglavnom u mišićima, i glikogenin-2, sa molekulskom težinom od 66 kDa i kodiran genom GYG2, koji se uglavnom eksprimira u jetri, srčanom mišiću i drugim tipovima tkiva, ali ne i u skeletnim mišićima.[15] Glikogenin-1 je opisan analizom glikogena skeletnih mišića. Utvrđeno je da je ova molekula spojena kovalentnom vezom za svaku zrelu molekulu mišićnog glikogena.[16]
Nedostatak
urediNedostatak glikogenina-1 izaziva bolest skladištenja glikogena, tip XV.
Mutacije
urediNedostatak glikogenina-1 je otkriven u sekvenci gena za glikogenin-1, GYG1, koji je otkrio nonsens mutaciju u jednom alelu i misense mutaciju, Thr83Met, u drugom. Misense mutacija je rezultirala inaktivacijom autoglikozilacije glikogenina-1, koji je neophodan za početak sinteze glikogena u mišićima. Autoglikozilacija glikogenina-1 dešava se na Tyr195 pomoću gulkoza-1-O-tirozin veze. Inducirana misense mutacija ovog ostatka rezultira inaktiviranom autoglikozilacijom. Međutim, pokazalo se da misens mutacija koja utiče na neke druge ostatke glikogenina-1 eliminira autoglikozilaciju.
Posljedice
urediFenotipske karakteristike skeletnog mišića kod pacijenata sa ovim poremećajem su iscrpljivanje mišićnog glikogena, proliferacija mitohondrija i izražena dominacija sporih, oksidativnih mišićnih vlakana. Mutacije u GYG1 genu za glikogenin-1 su također uzrok kardiomiopatije i aritmije.[15]
Također pogledajte
urediReference
uredi- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000163754 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000019528 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Details for Glycogenin-1, 1-333 aa, Recombinant Protein. [1][mrtav link].
- ^ "UniProt, P46976" (jezik: engleski). Pristupljeno 8. 11. 2021.
- ^ van Maanen MH, Fournier PA, Palmer TN, Abraham LJ (juli 1999). "Characterization of the human glycogenin-1 gene: identification of a muscle-specific regulatory domain". Gene. 234 (2): 217–26. doi:10.1016/s0378-1119(99)00211-5. PMID 10395894.
- ^ "Where is the GYG1 gene located?" [2] Arhivirano 20. 9. 2020. na Wayback Machine.
- ^ van Maanen M, Fournier PA, Palmer TN, Abraham LJ (oktobar 1999). "Characterization of mouse glycogenin-1 cDNA and promoter region". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Structure and Expression. 1447 (2–3): 284–90. doi:10.1016/s0167-4781(99)00159-1. PMID 10542328.
- ^ Alonso MD, Lomako J, Lomako WM, Whelan WJ (juni 1995). "Catalytic activities of glycogenin additional to autocatalytic self-glucosylation". The Journal of Biological Chemistry. 270 (25): 15315–9. doi:10.1074/jbc.270.25.15315. PMID 7797519.
- ^ Newsholme EA and Start C. (1973). In Regulation in Metabolism, J. Wiley & sons. eds. London Chapter 3.
- ^ Lomako J, Lomako WM, Whelan WJ (decembar 1988). "A self-glucosylating protein is the primer for rabbit muscle glycogen biosynthesis". FASEB Journal. 2 (15): 3097–103. doi:10.1096/fasebj.2.15.2973423. PMID 2973423. S2CID 24083688.
- ^ Viskupic E, Cao Y, Zhang W, Cheng C, DePaoli-Roach AA, Roach PJ (decembar 1992). "Rabbit skeletal muscle glycogenin. Molecular cloning and production of fully functional protein in Escherichia coli". The Journal of Biological Chemistry. 267 (36): 25759–63. PMID 1281472.
- ^ Skurat AV, Roach PJ (januar 1996). "Multiple mechanisms for the phosphorylation of C-terminal regulatory sites in rabbit muscle glycogen synthase expressed in COS cells". The Biochemical Journal. 313 ( Pt 1) (Pt 1): 45–50. doi:10.1042/bj3130045. PMC 1216907. PMID 8546708.
- ^ a b Moslemi AR, Lindberg C, Nilsson J, Tajsharghi H, Andersson B, Oldfors A (april 2010). "Glycogenin-1 deficiency and inactivated priming of glycogen synthesis". The New England Journal of Medicine. 362 (13): 1203–10. doi:10.1056/NEJMoa0900661. PMID 20357282.
- ^ Zhai L, Dietrich A, Skurat AV, Roach PJ (januar 2004). "Structure-function analysis of GNIP, the glycogenin-interacting protein". Archives of Biochemistry and Biophysics. 421 (2): 236–42. doi:10.1016/j.abb.2003.11.017. PMID 14984203.
Dopunska literatura
uredi- van Maanen M, Fournier PA, Palmer TN, Abraham LJ (oktobar 1999). "Characterization of mouse glycogenin-1 cDNA and promoter region". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Structure and Expression. 1447 (2–3): 284–90. doi:10.1016/s0167-4781(99)00159-1. PMID 10542328.
- van Maanen MH, Fournier PA, Palmer TN, Abraham LJ (juli 1999). "Characterization of the human glycogenin-1 gene: identification of a muscle-specific regulatory domain". Gene. 234 (2): 217–26. doi:10.1016/s0378-1119(99)00211-5. PMID 10395894.