Wikipedie

FOXP3

FOXP3 (forkhead box P3) je transkripční faktor z rodiny FOX transkripčních faktorů, které hrají klíčovou roli v metabolismu a v embryonálním vývoji.[1] FOXP3 zprostředkovává svůj efekt skrz transkripční regulaci specifických cílových genů, mezi které patří především geny související s regulací imunitní odpovědi.[2]

Struktura FOXP3 proteinu.

Gen pro FOXP3 se nachází na X chromozomu a obsahuje 11 exonů. Jeho exprese je spouštěna v rámci odpovědi na signalizaci aktivovaných T lymfocytů, která indukuje vazbu transkripčních faktorů NFAT a AP-1 na FOXP3 promotor.[3]

Exprese FOXP3 je typická zejména pro T regulační lymfocyty, u kterých zajišťuje jejich supresivní fenotyp a podílí se tak na udržení tolerance vůči vlastním tkáním (tj. zabraňuje rozvoji autoimunitních chorob).[4] Produkují jej však i jiné typy buněk, mezi které patří NKT lymfocyty, makrofágy, B lymfocyty, T lymfocyty nebo rakovinné buňky.[5]

Struktura

editovat

Protein FOXP3 se skládá ze tří funkčně důležitých domén: N-koncové domény, domény s obsahem zinkového prstu a leucinového zipu a C-koncové FKH (forkhead) domény.

Doména s leucinovým zipem a zinkovým prstem je důležitá pro homodimerizaci FOXP3 molekul, která je nezbytným předpokladem jejich funkce. FKH doména je klíčová pro vazbu DNA, interakci FOXP3 a NFAT, homodimerizaci FOXP3 molekul a dále zprostředkovává transkripční represi mnoha cílových genů. N-koncová doména také funguje jako represor transkripce - nemá schopnost vazby DNA, ale vykazuje hojné protein-proteinové interakce.[6][7]

Funkce

editovat

Hlavní funkcí transkripčního faktoru FOXP3 je regulace genové exprese u populace imunoregulačních T lymfocytů. Tyto buňky tlumením imunitní odpovědi a udržováním tolerance vůči vlastním tkáním zabraňují vzniku patologií a autoimunitních chorob.

Role v imunitní homeostázi

editovat

Regulační T lymfocyty (Treg) zajišťují imunitní homeostázi skrz supresi aktivace a funkce ostatních leukocytů. Mezi mechanismy tohoto supresivního působení patří například sekrece protizánětlivých cytokinů, exprese koinhibičních molekul (např. CTLA-4) nebo modulace aktivity antigen prezentujících buněk.[8] Pro vykazování těchto supresivních účinků je klíčová správná regulace genů, kterou zajišťuje právě transkripční faktor FOXP3. Jeho exprese je charakteristickým znakem Treg buněk a FOXP3 se tak řadí mezi klíčové faktory pro vývoj a uchování Treg populací.[9][10]

Genová regulace zprostředkovaná FOXP3

editovat

FOXP3 je schopen vázat velké množství genomových oblastí, přičemž přibližně 700 genů souvisí se vznikem a uchováním fenotypu Treg buněk. V rámci svého regulačního působení interaguje s dalšími transkripčními či chromatin-remodelujícími faktory a tvoří tak velké proteinové komplexy, které pozitivně či negativně ovlivňují transkripční aktivitu cílových genů. Mezi cílové geny FOXP3 patří například gen pro IL-2 nebo CD-25.[11][12]

Jeden z možných mechanismů selektivní aktivace či represe genů se zakládá na remodelaci epigenetických značek cílových sekvencí. Příkladem může být deacetylace histonu H3 v rámci genu pro IL-2, která vede k utlumení genové exprese, nebo histonová acetylace v blízkosti promotoru genu pro CD25, která naopak míru exprese zvyšuje. Tuto remodelaci zprostředkovává vazba FOXP3 s enzymy schopnými provádět epigenetické modifikace, mezi které řadíme acetylázy, deacetylázy, methyltransferázy a další.[13]

Souvislost FOXP3 s patologickými stavy

editovat

Diferenciace a funkce Treg lymfocytů je závislá na expresi transkripčního faktoru FOXP3. Mutace v genu pro FOXP3 může vést k rakovinnému bujení a autoimunitním chorobám.[14] Jako konkrétní příklad lze uvést IPEX syndrom, u kterého v důsledku narušené imunitní regulace dochází rozvoji vážných autoimunitních poruch.

Regulační T lymfocyty a rakovina

editovat
 
Indukce regulačních T lymfocytů (Treg) v nádorovém prostředí.

Treg lymfocyty mohou svými imunosupresivními účinky přispívat k potlačení protinádorové imunity, což vede ke vzniku a rozvoji mnoha typů rakovinného bujení. Zvýšený výskyt Treg v nádorovém mikroprostředí bývá spojován s nepříznivou prognózou u mnoha nádorových typů. Výjimku tvoří kolorektální karcinom, v rámci kterého Treg lymfocyty potlačují mikroflórou vyvolané zánětlivé reakce podporující progresi nádoru.[15][16]

Mezi faktory, které přispívají ke zvýšenému výskytu Treg lymfocytů v nádovém mikroprostředí, patří nádorová produkce ligandů pro specifické chemokinové receptory exprimované Treg buňkami. Pro zachování, stabilitu a proliferaci Treg buněčných populací nádor využívá mnoha různých mechanismů včetně konverze Treg z CD4+ T lymfocytů, metabolické adaptace a stabilizace FOXP3 exprese.[16]

Regulační T lymfocyty a autoimunitní onemocnění

editovat

Deficience nebo dysfunkce regulačních T lymfocytů vedou k patogenezím v podobě různých autoimunitních chorob.[17] Autoimunity vznikají jako následek narušení regulace autoreaktivních T lymfocytů, které následně napadají vlastní tkáně. Porucha regulace může být způsobena:

  • nedostatečným množstvím Treg v důsledku neadekvátního vývoje, proliferace nebo přežívání;
  • defekty ve funkci Treg;
  • rezistencí efektorových T lymfocytů vůči supresi Treg lymfocyty.[18]

Mezi autoimunitní choroby, u kterých je narušené fungování regulačních T lymfocytů, patří například diabetes, roztroušená skleróza, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida nebo psoriáza.[18]

IPEX syndrom

editovat

IPEX syndrom (immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome) je fatální onemocnění způsobené mutací v genu FOXP3.[19]

Pacienti s touto genetickou chorobou trpí již od prvních měsíců života kombinací různých imunopatologií včetně dermatitidy, enteropatie, diabetu, anémie a thyroidních poruch.[20] Bez včasné léčby pomocí transplantace kostní dřeně pacienti s IPEX syndromem umírají ve velmi mladém věku.

Reference

editovat
  1. ↑ CARLSSON, Peter; MAHLAPUU, Margit. Forkhead Transcription Factors: Key Players in Development and Metabolism. Developmental Biology. 2002-10, roč. 250, čís. 1, s. 1–23. Dostupné online [cit. 2022-05-21]. ISSN 0012-1606. DOI 10.1006/dbio.2002.0780. 
  2. ↑ ZHENG, Ye; RUDENSKY, Alexander Y. Foxp3 in control of the regulatory T cell lineage. Nature Immunology. 2007-04-17, roč. 8, čís. 5, s. 457–462. Dostupné online [cit. 2022-06-22]. ISSN 1529-2908. DOI 10.1038/ni1455. 
  3. ↑ MANTEL, Pierre-Yves; OUAKED, Nadia; RÜCKERT, Beate. Molecular Mechanisms Underlying FOXP3 Induction in Human T Cells. The Journal of Immunology. 2006-03-03, roč. 176, čís. 6, s. 3593–3602. Dostupné online [cit. 2022-05-21]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.176.6.3593. 
  4. ↑ RUDENSKY, Alexander Y. Regulatory T cells and Foxp3: Regulatory T cells and Foxp3. Immunological Reviews. 2011-05, roč. 241, čís. 1, s. 260–268. Dostupné online [cit. 2022-06-22]. DOI 10.1111/j.1600-065X.2011.01018.x. PMID 21488902. (anglicky) 
  5. ↑ LU, Ling; BARBI, Joseph; PAN, Fan. The regulation of immune tolerance by FOXP3. Nature Reviews Immunology. 2017-07-31, roč. 17, čís. 11, s. 703–717. Dostupné online [cit. 2022-05-21]. ISSN 1474-1733. DOI 10.1038/nri.2017.75. 
  6. ↑ LOPES, Jared E.; TORGERSON, Troy R.; SCHUBERT, Lisa A. Analysis of FOXP3 Reveals Multiple Domains Required for Its Function as a Transcriptional Repressor. The Journal of Immunology. 2006-08-18, roč. 177, čís. 5, s. 3133–3142. Dostupné online [cit. 2022-05-21]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.177.5.3133. 
  7. ↑ XIE, Xin; STUBBINGTON, Michael J. T.; NISSEN, Jesper K. The Regulatory T Cell Lineage Factor Foxp3 Regulates Gene Expression through Several Distinct Mechanisms Mostly Independent of Direct DNA Binding. PLOS Genetics. 2015-06-24, roč. 11, čís. 6, s. e1005251. Dostupné online [cit. 2022-05-22]. ISSN 1553-7404. DOI 10.1371/journal.pgen.1005251. 
  8. ↑ VIGNALI, Dario A. A.; COLLISON, Lauren W.; WORKMAN, Creg J. How regulatory T cells work. Nature Reviews Immunology. 2008-07, roč. 8, čís. 7, s. 523–532. Dostupné online [cit. 2022-05-21]. ISSN 1474-1733. DOI 10.1038/nri2343. 
  9. ↑ FONTENOT, Jason D.; GAVIN, Marc A.; RUDENSKY, Alexander Y. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells. Nature Immunology. 2003-03-03, roč. 4, čís. 4, s. 330–336. Dostupné online [cit. 2022-05-22]. ISSN 1529-2908. DOI 10.1038/ni904. 
  10. ↑ JOSEFOWICZ, Steven Z.; LU, Li-Fan; RUDENSKY, Alexander Y. Regulatory T Cells: Mechanisms of Differentiation and Function. Annual Review of Immunology. 2012-04-23, roč. 30, čís. 1, s. 531–564. Dostupné online [cit. 2022-06-22]. ISSN 0732-0582. DOI 10.1146/annurev.immunol.25.022106.141623. 
  11. ↑ ZHENG, Ye; JOSEFOWICZ, Steven Z.; KAS, Arnold. Genome-wide analysis of Foxp3 _target genes in developing and mature regulatory T cells. Nature. 2007-01-21, roč. 445, čís. 7130, s. 936–940. Dostupné online [cit. 2022-05-21]. ISSN 0028-0836. DOI 10.1038/nature05563. 
  12. ↑ MARSON, Alexander; KRETSCHMER, Karsten; FRAMPTON, Garrett M. Foxp3 occupancy and regulation of key _target genes during T-cell stimulation. Nature. 2007-01-21, roč. 445, čís. 7130, s. 931–935. Dostupné online [cit. 2022-05-21]. ISSN 0028-0836. DOI 10.1038/nature05478. 
  13. ↑ CHEN, Chunxia; ROWELL, Emily A.; THOMAS, Rajan M. Transcriptional Regulation by Foxp3 Is Associated with Direct Promoter Occupancy and Modulation of Histone Acetylation. Journal of Biological Chemistry. 2006-12, roč. 281, čís. 48, s. 36828–36834. Dostupné online [cit. 2022-05-21]. ISSN 0021-9258. DOI 10.1074/jbc.m608848200. 
  14. ↑ KHATTRI, Roli; COX, Tom; YASAYKO, Sue-Ann. An essential role for Scurfin in CD4+CD25+ T regulatory cells. Nature Immunology. 2003-03-03, roč. 4, čís. 4, s. 337–342. Dostupné online [cit. 2022-05-22]. ISSN 1529-2908. DOI 10.1038/ni909. 
  15. ↑ FU, Junliang; XU, Dongping; LIU, Zhenwen. Increased Regulatory T Cells Correlate With CD8 T-Cell Impairment and Poor Survival in Hepatocellular Carcinoma Patients. Gastroenterology. 2007-06, roč. 132, čís. 7, s. 2328–2339. Dostupné online [cit. 2022-05-22]. ISSN 0016-5085. DOI 10.1053/j.gastro.2007.03.102. 
  16. ↑ a b PLITAS, George; RUDENSKY, Alexander Y. Regulatory T Cells in Cancer. Annual Review of Cancer Biology. 2020-03-09, roč. 4, čís. 1, s. 459–477. Dostupné online [cit. 2022-05-22]. ISSN 2472-3428. DOI 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033428. 
  17. ↑ PESENACKER, Anne M; COOK, Laura; LEVINGS, Megan K. The role of FOXP3 in autoimmunity. Current Opinion in Immunology. 2016-12-01, roč. 43, čís. Autoimmunity, s. 16–23. Dostupné online [cit. 2022-06-22]. ISSN 0952-7915. DOI 10.1016/j.coi.2016.07.004. (anglicky) 
  18. ↑ a b BUCKNER, Jane Hoyt. Mechanisms of impaired regulation by CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells in human autoimmune diseases. Nature Reviews Immunology. 2010-11-25, roč. 10, čís. 12, s. 849–859. Dostupné online [cit. 2022-05-22]. ISSN 1474-1733. DOI 10.1038/nri2889. 
  19. ↑ OCHS, Hans D.; GAMBINERI, Eleonora; TORGERSON, Troy R. IPEX, FOXP3 and regulatory T-cells: a model for autoimmunity. Immunologic Research. 2007-05-26, roč. 38, čís. 1–3, s. 112–121. Dostupné online [cit. 2022-05-23]. ISSN 0257-277X. DOI 10.1007/s12026-007-0022-2. 
  20. ↑ BEN-SKOWRONEK, Iwona. IPEX Syndrome: Genetics and Treatment Options. Genes. 2021-02-24, roč. 12, čís. 3, s. 323. Dostupné online [cit. 2022-05-23]. ISSN 2073-4425. DOI 10.3390/genes12030323. 
Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=FOXP3&oldid=23496929“
  NODES