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Pathologie: Mamma

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Die Brust

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Phylogenese: Die Mamma (Brustdrüse) stellt eine modifizierte Schweißdrüse dar.

Histologie:

  • Zahlreiche Azini bilden einen Lobulus, ca. 10 - 20 Lobuli münden in einen Milchgang (Ductus lactiferi). Dieser Übergang nennt sich terminale duktulo-lobuläre Einheit (TDLE) und ist der Ausgangspunkt der meisten Mammakarzinome. 15 - 20 Ductuli lactiferi, die sich kurz vor der Mamille noch zum Sinus lactifer erweitern enden am Porus excretorius auf die Mamille.
  • Das Drüsenepithel der apokrinen Drüse ist zweireihig.
  • Mamma lactans: Deutliche Proliferation, Sekret, aber keine Atypien, kein infiltratives Wachstum.

Angeborene Fehlbildungen

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  • Athelie - Fehlen der Brustwarze

Mastopathie

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Ep.: 90 % der Frauen in der Involution.

Die Mastopathie ist eine benigne, hormonell induzierte Umbaureaktion der Brust, die vor und während der Menopause beginnt. Hohe Östrogen- und leicht erniedrigte Progesteronspiegel tragen dazu bei.

Morph:: Fibrose, Zysten, Gangektasien

Kompl.: Entartungsrisiko kaum erhöht

Mastopathia fibrosa cystica

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fibrocystic change

Häufige und gutartige Veränderung der Brust.

Syn.: Fibröszystische Mastopathie.

Ep.: 50% der Frauen.

  • Entwickelt sich langsam.
  • Meist oberer äußerer Quadrant.
  • 50% Mastodynie (schmerzhafte Brüste).

Makro: Unregelmäßig verfestigt, knotig, streifig (Stränge), prall-elastisch, grau-weiß, inhomogen, unscharf begrenzt, Zysten.

Histo:

  • Zystisch erweiterte Milchgänge, kleine und große Zysten.
  • Die Fibroblasten sind vermehrt, Fibrose des Mantelstromas.
  • Mit oder ohne Epithelproliferation
  • Evtl. apokrine Metaplasie, Papillome, Fibroadenome, Adenose...
 
Fibröszystische Mastopathie mit apokriner Metaplasie, H&E.
 
Idem.
 
Idem.
 
Idem.

Focal lactational change

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Verh.: Benigne.

 
Focal lactational change , H&E.
 
Idem.
 
Idem.
 
Idem.

Kollagene Sphärulose

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Verh.: Benigne.

DD.:

  • ADH
  • DCIS
  • Adenoid-zystisches Karzinom
 
Kollagene Sphärulose, H&E.
 
Idem.
 
Idem.

Präneoplastische Läsionen

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Benigne intraduktale Epithelproliferation.

Gewöhnliche duktale Hyperplasie

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usual ductal hyperplasia (UDH)

Histo: Benigne, dilatierte Milchgänge, das intraduktales Epithel ist vermehrt, oft siebförmig mit unregelmäßigen teils schlitzfärmigen Lumina.

IHC: CK5/6 und CK14 - mosaikartige Anfärbung.

DD: DCIS low grade - CK5/6 und CK14 luminal negativ

Radiäre Narbe

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Mikro: Sklerose und duktale Hyperplasie, Tubuli, das Stroma ist verbreitert.

DD: Tubuläres Mammakarzinom

Adenose (Skleradenose)

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Histo: Kompakte Läppchenproliferation, die duktulolobulären Einheiten liegen dicht beieinander. Vermehrung des Myoepithels (IHC: α-Actin).

Atypische duktale Hyperplasie (ADH)

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Histo: Wie DCIS low grade, aber relativ klein (< 2 mm, wenige TDLUs).

 
Atypische duktale Hyperplasie , H&E.
 
Idem.
 
Idem.

Mammakarzinom

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RF: Verwandte mit Brustkrebs (Alter bei Erkrankung!), Gene: BRCA1, BRCA2, Nulliparae, erste Geburt mit über 30 J., frühe Menarche, späte Menopause, Adipositas, Alkohol-Konsum > 20 g pro Tag, Rauchen, Bewegungsmangel, Mastopathie mit Atypien, Postmenopause, Alter > 50, Hormonersatztherapie (nur sehr moderate Risikoerhöhung bei kurzzeitiger Anwendung, niedriger Dosierung, transdermaler Applikation und Beachtung der Kontraindikationen.)

Pathologische Prognosefaktoren:

  • TNM-Stadium (T-, N-, M-, L-, V-, R-, G-Status)
  • Typ (lobuläres Ca ungünstiger als duktales Ca)
  • Expression von Östrogen- und Progesterorezeptoren günstig. Spezifische Therapieoption: Östrogenrezeptormodulatoren wie Tamoxifen, Aromatasehemmer
  • Ungünstig ist die Überexpression des human epidermal growth faktor receptor 2 Her2 (auch HER-2/neu, c-erbB2, erbB2 oder c-neu genannt), was bei 20 bis 25 % der Frauen mit Brustkrebs der Fall ist. Spezifische Therapieoption: Trastuzumab. Bestimmungsmethoden: IHC, in-situ-Hybridisierung.
  • Mib1 (Proliferationsrate)

Histologische Typen:

  • Lobuläres Karzinom
    • Carcinoma lobulare in situ (CLIS) = Lobuläre intraepitheliale Neoplasie (LIN)
    • Invasiv-lobuläres Mammakarzinom (10 - 20 % der invasiven)
  • Duktales Karzinom
    • Duktales Carcinoma in situ (DCIS) = Duktale intraepitheliale Neoplasie (DIN)
    • Mammakarzinom NST bzw. Invasives duktales Karzinom
  • Sonstige
    • Medullär (< 1 %)
    • Gallertkarzinom (2 %)
    • Tubulär (1 - 2 %)
    • Papillär (< 1 %)

Sonderformen:

  • BRCA1-assoziiertes Karzinom: Meist gering differenziert (NOS, G3)
  • Triple-negativ (ER, PR, Her2neu) bzw. basal like Phänotyp (oft CK5/6 und CK14 +).
  • Morbus PAGET - Intraepidermale Ausbreitung.
  • Inflammatorisches Mammakarzinom - Ausbreitung über die oberflächlichen Lymphgefäße der Haut mit Erzeugung eines entzündliches Aussehens (Rötung, Schwellung der Brust).

Mögliche Transformationsstufen (n. Stegner, 1985):

  • Normales Gangepithel -> Reguläre Hyperplasie -> Präkanzeröse atypische Hyperplasie -> CIS -> Infiltrierendes Karzinom
  • Normales Gangepithel -> Präkanzeröse atypische Hyperplasie -> CIS -> Infiltrierendes Karzinom
  • Normales Gangepithel -> CIS -> Infiltrierendes Karzinom

Ausbreitungsmuster:

  • Intraduktales Karzinom -> Lobuli
  • Lobuläres Karzinom -> Ductuli
  • Invasives Karzinom (Durchbruch der Basallamina) -> Stroma

Metastasierungswege:

  • Hämatogen: bes. Knochen und Lungen
  • Lymphogen:
    • Lymphangiomatosa carcinomatosa
    • Retro-/parasternale LK, axiläre LK (Sentinel-LK, Level 1-3), sub- und supraclaviculär
      • Histo: LK groß, fest, verbacken, gut begrenzt, weislich

TNM-Klassifikation:

  • pT1: < 2 cm; a) < 0,5 cm, b) < 1 cm, c) 1 - 2 cm
  • pT2: 2 - 5 cm
  • pT3: > 5 cm
  • pN1: 1 - 3 LK => schon Stadium 2a
  • pN2: 4 - 9 LK
  • pN3: > 10 LK
  • pM1 => Stadium 4

Klinik: Palpabler Knoten, Schwellung, Einziehungen, Orangenhaut, Mamillenekzem, Mamillensekretion, Einziehung der Mamille, asymmetrische Mamillenposition.

Therapiemöglichkeiten:

  • Operation
    • Segmentresektion, subkutane Mastektomie, Mastektomie.
    • Sentinel-Knoten (SN) +/- axilläre Lymphknotendissektion.
  • Chemotherapie
  • Herceptin
  • Antihormononelle Therapie
  • Radiatio

Her2neu-Bestimmung:

Hintergrund: Therapiemöglichkeit mit Trastuzumab. Hohe Therapiekosten (ca. 4.000 €/Monat), Risiko schwerer Nebenwirkungen.

Methoden:

  • Immunhistochemie oder FISH.
  • In unklaren Fällen (2+) wird die zweite Methode zur Bestätigung heranzgezogen.

Immunhistochemie:

Score IHC-Reaktion Überexpression?
0 weniger als 10 % Anfärbbarkeit nein
1+ schache inkomplette Membranmarkierung in > 10 % nein
2+ schwache bis mittelstarke komplette Membranmarkierung in > 10 % ja, schwach
3+ starke Membranmarkierung in > 30 % ja, stark

In-situ-Hybdrisierung:

Ratio Amplifikation ?
> 2,2 ja
1,8 - 2,2 zweifelhaft
< 1,8 nein

Literatur:

Duktales Carcinoma in situ (DCIS)

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Syn.: Komedo-Karzinom

Makro: Solider Tumor, weißliche Schnittfläche, harte Konsistenz, Stippchen (Komedo-Nekrosen), baumartige Verästelungen (Milchgänge gefüllt mit atypischen Zellen).

Mikro: Intraduktal, nichtinvasiv, deutlich erweiterte Gänge, hochatypische kohäsive Epithelproliferation, große Tumorzellen, evtl. mit kribriformem Muster. Komedonekrosen im Zentrum, die sekundär kalzifizieren. Mikroverkalkungen, Kalkstraßen (Mammographie!). Die Basalmembran ist erhalten. Vermehrung des kollagenen Bindegewebes (desmoplastische Stromareaktion).

Grading: Kernvergrößerung, Kernatypien (Tumorriesenzellen), Zahl der Nukleolen, Vorhandensein von Komedonekrosen.

IHC: Cadherin E +

DD.: Intraduktale Kanzerisierung durch ein lobuläres Karzinom.

 
Kribriformes DCIS der Mamma, H&E.

Mammakarzinom of no special type (NST)

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(früher: Invasiv-duktales Mammakarzinom)

Ep.: Häufigste Form des Mammakarzinoms.

Makro: Derber Knoten (durch die reaktive Bindegewebsvermehrung), sternförmig mit Ausläufern. Ggf. Ulzeration, Nekrosen, Hautinfiltration, Morbus PAGET (ekzemartige Hautveränderung der Brust).

Mikro: Wie DCIS plus: Basalmembran durchbrochen, im Stroma vereinzelte Tumorzellverbände mit solidem oder drüsigem Wachstum ohne umgebendes Myoepithel bzw. Bindegewebe, große Tumorzellen, sternförmig mit Ausläufern, desmoplastische Stromareaktion.

Subtypen:

  • Tubulär - Ausschließlich tubuläre Elemente. Bessere Prognose. DD: Radiäre Narbe.
  • Medullär - Sehr atypisches Aussehen, lymphatisches Gewebe im Bereich des Karzinoms, oft pT2, selten LK-Metastasen, Prognose besser.
  • Gallertkarzinom/muzinöses Karzinom - Schleimseen, wenige und atypische Zellen, Prognose schlechter.

IHC:

  • CK7 +
  • Cadherin E +
  • Fehlende myoepitheliale bzw. basale Zellage (p63, SMA, CK5/6, CK14 negativ)
  • Prognosefaktoren: ER, PR, Mib1, Her2neu

DD.: Invasiv-lobuläres Karzinom (E-Cadherin -).

 
Invasives duktales Mammakarzinom mit szirrhösem Wachstum, Nadelbiopsie, H&E.
 
IHC beim gleichen Fall: HER-2/neu positiv.
 
Infiltrierendes duktales Mammakarzinom.
 
Invasives duktales Karzinom.

Lobuläres carcinoma in situ (LCIS)

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Mikro: Atypische nicht-kohäsive Epithelproliferation in den Azini und Lobuli, die Basalmembran ist erhalten.

IHC: Cadherin E -

DD.: Intralobuläre Kanzerisierung durch ein duktales Karzinom.

Invasives lobuläres Mammakarzinom

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Makro: Weiche Konsistenz, keine Knoten, oft multifokal (mehr als ein Ca in einem Quadranten) oder multizentrisch (Ca in mehr als einem Quadranten), diffus wachsend.

Histo:

  • Atypische Epithelproliferation in den Azini, die Basalmembran ist durchbrochen.
  • Häufiger als beim duktalen Karzinom längere in Einzelzellreihen angeordnete Tumorzellen („Gänsemarsch“, „Indian line pattern“), die auch konzentrisch angeordnet sein können (Schießscheibenmuster).
  • Kein drüsiges Wachstum.
  • die Tumorzellen sind eher kleiner und weniger pleomorph verglichen mit dem duktalen Karzinom.

IHC: Cadherin E -

DD.: Intralobuläre Kanzerisierung durch ein duktales Karzinom.

Klinik: Schlecht palpabel, oft spät diagnostiziert, daher Prognose schlechter als bei duktalem Mammakarzinom.

 
Invasives lobuläres Mammakarzinom, H&E.
 
Idem.
 
Idem.
 
Idem.

Fibroadenom

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Ep.: Häufigster beniger Brusttumor.

Ep.: Um das 30 Lj.

Makro: Gut begrenzter Knoten, prall elastisch, gut lobuliert , bis etwa 2-3cm Durchmesser.

Histo: Y- und O-Strukturen bzw. Geweihartige Elemente (komprimierte Milchgänge), mesenchymale (Fibroblasten deutlich vermehrt) und epitheliale Komponente.

SF: Juvenile/zellreiche Fibroadenome - Jüngerer Frauen, Tumor größer, benigne.

DD.: Phylloides-Tumor.

 
Fibroadenom, Nadelpunktion, H&E.
 
Fibroadenom. Das Epithel (violett) wird vom proliferierten Bindegewebe komprimiert, Nadelpunktion, H&E.

Phylloides-Tumor

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Oft großer, schnell wachsender, biphasischer Tumor (epithelial-mesenchymal) mit maligner Potenz, Rezidivneigung, drei Malignitätsgrade mit prognostischer und therapeutischer Relevanz:

Eigenschaften Benigne Borderline Maligne (Sarkom)
Stroma Hyperzellularität ++ ++ +++
Pleomorphie + ++ +++
Mitosen + ++ +++ (> 10 pro 10 HPF)
Begrenzung +++ Gut begrenzt ++ + Invasiv, Satellitenmetastasen
Stromamuster Uniforme, stromale Verteilung Heterogen stromale Expansion Ausgeprägtes Stromwachstum
Heterologe stromale Differenzierung Selten Selten Nicht ungewöhnlich (fibro-, osteo-, chondrosarkomatös, z.B. maligne Knochenbildung)
Häufigkeitsverteilung 60 % 20 % 20 %
Prognose Gut Intermediär Ungünstig
 
Phylloides-Tumor.
 
Idem, ein anderer Fall.
 
Idem.

Papillome

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Ep.: Jedes Alter

Unterscheidung:

  • Periphere Papillome (Azini): Klinisch keine Bedeutung
  • Zentrale Papillome (Milchgänge) -> Klinik: Serös-blutige Sekretion der Mamille

DD:

  • Papilläres DCIS
  • Papilläres Mammakarzinom
 
Intraduktales Papillom der Mamma, Exzisionspräparat, H&E.

Zentrales Papillom

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Makro: Weicher, intraduktaler Tumor

Histo: Benigne, keine Atypien, zahlreiche, bäumchenartig verzweigte Epithelpapillen mit gefäßführendem Stil, keine Invasion, scharf begrenzt, Kapsel.

Brustwarzenadenom

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Brustwarzenadenom, H&E.
 
Idem.
 
Idem.

Angiosarkom

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Ät.: Oft Z.n. Mammkarzinom (Bestrahlungsfolge)

Makro: Weicher, deutlich eingebluteter Tumor. Tumornekrosen.

Mikro: Hochmaligne Endothelien, Atypien, maligne Gefäße, rasche Metastasierung.

IHC: CD31 +

Gynäkomastie

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Hormonell bedingte Vergrößerung der männlichen Brustdrüse.

Ät.: Androgenmangel, Östrogenüberschuss

  • Nach Geburt (mütterliche Hormone)
  • Pubertät
  • Altersgynäkomastie
  • Leberzirrhose (Östrogenkonversion aus Androstendiol)
  • Medikamente
  • Drogen (Alkohol)
  • Androgenmangel: Z.n. radikaler Prostatektomie, Anorchie, Kastration, KLINEFELTER-Syndrom
  • Paraneoplastisches Syndrom (kleinzelliges Bronchial-Ca)
  • Östrogen- oder HCG-bildende Tumoren des Hodens und der NNR

Histo: Männlich konfigurierte Brüstdrüse (wenige Duktuli, keine Lobuli), Proliferation, keine Atypien, kein infiltratives Wachstum.

Th.: Ggf.kosmetische Operation.

 
, H&E.
 
Idem.
 
Idem.
 
Idem.
 
Idem.
 
Idem.
 
Idem.
 
Idem.

Literatur

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