Pathologie: Tumorpathologie
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Was sind Tumoren?
BearbeitenTumor bedeutet der Wortbedeutung nach erst einmal nur Schwellung. Klinisch wird meist von einer „Raumforderung“ (engl. mass), ggf. von einem Knoten oder Rundherd gesprochen. Dies beinhaltet z.B. auch entzündliche oder reaktive Läsionen.
Im engeren Sinne versteht man unter Tumoren Neoplasien (Neubildungen). Gutartige und bösartige (Krebs) Tumoren sind die Kehrseite der Regenerationsfähigkeit vieler Gewebe. Es handelt sich dabei um Ansammlungen von Zellen mit überschießendem und unkontrollierten Wachstum durch genetische Veränderungen (Mutationen).
Gutartige Tumoren wachsen meist langsam und verdrängend.
Malignität (Bösartigkeit) ist definiert durch die Fähigkeit zur Metastasierung (Streuung). Tumoren, die lokal aggressiv wachsen, aber selten metastasieren (z.B. Basaliome alias Basalzellkarzinome) werden als semimaligne bezeichnet.
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Tumorklassifikation
BearbeitenUm maligne Tumorerkrankungen weltweit einheitlich zu beschreiben (als Voraussetzung für eine stadiengerechte Therapie) wurde die TNM-Klassifikation eingeführt, die insbesondere das Tumorstadium (Ausbreitung im Körper) auf eine Formel bringen soll. Für jedes Organ gibt es dabei ein eigenes Schema. Für die Typisierung, also die Bestimmung des Tumorsubtyps aufgrund histologischer, immunhistochemischer und ggf. molekularpathologischer Kriterien, ist insbesondere die WHO-Klassifikation relevant.
- Lokalisation (Organ)
- Typing : Histologischer Typ (welches Ursprungsgewebe ahmt der Tumor nach)
- Grading : 3 Malignitätsgrade (gegenläufig zum Differenzierungsgrad). G1 gut, G2 mäßig, G3 schlecht differenziert (evtl. G4: undifferenziert). Nicht definiert für Metastasen und bei Z.n. nach Radio-/Chemotherapie.
- Staging : Ausbreitung im Körper nach dem TNM-Schema der UICC (Union internationale contre le cancer):
- T: Primärtumor - Tis (Tumor in situ), T0 bis T4, TX (keine Aussage möglich)
- N: Regionärer Lymphknotenbefall - N0 bis N2 oder N3, NX (keine Aussage möglich)
- M: Fernmetastasen - M0 bis M1, MX (keine Aussage möglich)
- Resektion: R0: Makroskopisch und mikroskopisch im Gesunden. R1: Nur makroskopisch im Gesunden. R2: Auch makroskopisch nicht im Gesunden.
- cTNM: klinische Einteilung. pTNM: Nach pathologischer Untersuchung.
- Weitere Vorzeichen: y: Z.n. Radiochemotherapie, a: autoptisch. r: Rezidiv.
- Zusatzangaben: L0/1: Lymphgefäßinvasion. V0/1/2: Hämangiosis (keine, mikroskopisch, makroskopisch), Pn0/1: Perineuralscheideninvasion.
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Praktische Probleme im Umgang mit der pTNM-Klassifikation
Bearbeiten- Verwechselungsgefahr und Schreibefehler durch ähnliche Ausdrücke (pN1 ungleich Pn1!) oder ähnliche klingende Buchstaben (pN1 versus pM1!)
- Integration klinischer Befunde, die oft nicht übermittelt werden, in das pTNM, z.B. Stimmlippenfixation beim Karzinom des Larynx oder "fixierte Lymphknoten".
- Befunde werden doppelt kodiert, z.B. wirken sich Lymph- (L) und Blutgefäßeinbrüche (V) teilweise auch auf das T-Stadium aus, Bsp.: Karzinome am Penis oder Karzinome der Niere.
- Uneinheitliche Nomenklatur. Beispielsweise werden die neuroendokrinen Tumoren (NET) in der Appendix vermiformis noch als „typische oder atypische Karzinoide“ bezeichnet (und ein Grading sei hierbei nicht vorgesehen), während sie im übrigen GIT als „NET G1“ oder „NET G2“ laufen.
- Die Klassifikationen ändern sich alle paar Jahre und Studienergebnisse sind damit nicht mehr vergleichbar.
Einteilung der Tumoren nach Dignität
Bearbeiten- Benigne - Verdrängend wachsend, langsam wachsend, oft abgekapselt, Organgrenzen respektierend, Ausdifferenzierung der Zellen, keine Metastasenbildung. Z.B. Lipom, Leiomyom.
- Maligne - Infiltrativ-invasiv wachsend, rasch wachsend -> Nekrosen, Einblutungen, unreife, atypische Zellen, Metastasenbildung, Einbruch in Blut- und Lymphgefäße sowie peri- und intraneurale Ausbreitung, Penetration durch verschiedene Gewebsschichten und in Nachbarorgane. Z.B. Plattenepithelkarzinom.
- Semimaligne - Lokal destruierend, selten Metastasen bildend. Z.B. Basaliom (Basalzellkarzinom).
Kriterien der Malignität
Bearbeiten- Makroskopisch: Infiltrierend/diffus wachsend, Blutungen, Nekrose, dadurch "bunte Schnittfläche".
- Histologisch: Infiltrierendes und destruierendes Wachstum, Angioinvasion (z.B. Lymphangiosis, Hämangiosis), Nekrosen, desmoplastische Stromareaktion, Kapillarisierung (Neoangiogenese).
- Zytologisch: Vergrößerte Zellen, Polymorphie, basophiles Zytoplasma (RNA-Gehalt!), erhöhte Kern/Plasma-Relation.
- Nukleär: Polymorphie, Polychromasie, Hyperchromasie, Aneuploidie, (vergrößerte) Nukleolen, vermehrt Mitosen, atypische Mitosen (z.B. tripolar), erhöhter Proliferationsindex (Ki-67 = MIB-1).
- Molekularbiologisch/zytogenetisch/immunhistochemisch: Nachweis genetischer Veränderungen z.B. bcl-2 beim follikulären Lymphom.
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Kanzerogenese
BearbeitenMutagene
Bearbeiten- Chemikalien - Z.B. Aromatische polyzyklische Kohlenwasserstoffe (Benzpyren, Anthrazen, in Tabakrauch und Abgases), Aromatische Amine (Anilin), Aflatoxin (Aspergillus flavus), Benzidin, Benzol, Epoxide, Nitrosamine
- Pharmaka (Zytostatika)
- Viren: Virale Onkogene v-onc (Physiologische Protoonkogene (c-onc), z.B. c-erb oder Bcl2, die durch Virus-DNA-Insertion verändert werden). Bsp.:
- Humane Papillomaviren (HPV) v.a. Typ 16 und 18 -> Zervixkarzinom
- Epstein-Barr-Virus (EBV) -> Burkitt-Lymphom (vor allem in Afrika) und Nasopharynxkarzinom (Asien)
- Humanes Herpes-Virus 8 (HHV-8) -> Kaposi-Sarkom
- Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV) -> Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
- Humanes T-Zell-Leukämie-Virus 1 (HTLV-1) -> Leukämie
- „Merkel cell polyoma Virus“ (MCV) -> Merkelzell-Karzinom
- Bakterien/Parasiten: Kanzerogenese evtl. durch den chronischen Entzündungsreiz.
- Helicobacter pylori: MALT, Magenkarzinom
- Schistosoma sp. (Billharziose) -> Blasenkrebs
- Ionisierende Strahlung (Röntgen-Strahlung, Gamma-Strahlung), UV-Licht
- Chronische Entzündungen (Colitis ulcerosa)
Synkanzerogenese
BearbeitenMutagene können sich bezüglich einer bestimmten Tumorentität additiv, überadditiv oder multiplikativ zueinander verhalten. Bsp.: Das Risiko für ein Bronchialkarzinom wird durch Asbestexposition 5x erhöht, durch Rauchen 10x. Asbest und Rauchen verhalten sich beim BC multiplikativ, das Risiko für einen Asbestexponierten Raucher ein BC zu entwickeln liegt also 50fach höher als beim nicht-rauchenden Bevölkerungsdurchschnitt!
Wichtige Mutagene und Risikofaktoren nach Organsystemen
Bearbeiten- Atemwege:
- Nasen und NNH: Eichen- und Buchenholzstäube, Nickelverbindungen, Zinkchromat
- Rachen: HPV, Rauchen, Alkohol
- Larynx: HPV, Asbest, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAH)
- Lunge: Rauchen, Passivrauchen, Radon, aromatische Amine, Arsen, Asbest, Beryllium, Bischlordimethylether, Cadmiumverbindungen, chromhaltiger Staub, Hartmetalle (Wolframkarbid, Cobalt), Faserstäube, ionisierende Strahlen, Monochlordimethylether, Nickelverbindungen, Nitrosamine, PAH, Teer, Zinkchromat, Quarzstaub, Senfgas, Thorium, Uran
- Pleura: Asbest
- Seröse Häute (Pleura, Peritoneum, Tuncica vaginalis, Perikard): Asbest
- MDT:
- Magen: Helicobacter pylori, Nitrosamine
- Darm: Faserarme Ernährung, Nitrosamine, Adipositas
- Leber: Arsen, Vinylchlorid, chronische Hepatitis B und C
- Gallengänge: Leberegel (Clonorchis, Opisthorchis)
- Harnwege: 4-Aminodiphenyl, Benzidin, 4-Chlor-o-Toluidin, 2-Naphthylamin, Azofarbstoffe, Bilharziose, Arsen, Nitrosamine
- Haematopoetisches System: Benzol, ionisierende Strahlen, Trisomie 21
- Haut: UVB-Licht, ionisierende Strahlen, Arsen, Teer
Genotoxine erhöhen die Inzidenz maligner Tumoren, sie vorverlagern den Erkrankungszeitpunkt (= Verkürzung der Latenzzeit) und sie erweitern das Tumorspektrum in einem Gewebe.
Mechanismen
BearbeitenDurch verschiedenen Faktoren kommt es direkt oder indirekt zu genetischen Schäden in den gewebsansässigen Stammzellen, z.B. zu:
- Punktmutationen: Basenaustausch, Addition, Deletion
- Translokation (zB. t(9;22) -> Philadelphia-Chromosom Bcr-Abl -> Genprodukt ist eine daueraktivierte Tyrosinkinase)
- Amplifikation
Folgen
Bearbeiten- Aktivierung von Protoonkogenen c-onc, die physiologisch vorkommen und für an der Proliferation beteiligte Gene kodieren, zB. Wachstumsfaktoren, Wachstumsfaktorrezeptoren, Tyrosinkinasen u.a.
- Abschaltung von Tumorsupressorgenen, zB. DNA-Reparaturgene, Cycline
Durch genetische Mutationen (ein Allel betroffen) kann die individuelle Anfälligkeit erhöht sein! Präkanzeröse Konditionen: XP, FAP, HNPCC u.a.m.
Formale Pathogenese
Bearbeiten- Initiation - Initialer DNA-Schaden, Mutation
- Latenz - Bis zu Jahrzehnten!
- Promotion - Akkumulation weitere Mutationen, Hormonwirkung
- Progression - Entartung
Morphologische Stadien der Kanzerogenese
BearbeitenBei vielen Karzinomen lassen sich Vorstufen definieren. Diese werden oft in low grade und high grade eingeteilt oder in die Stufen 1, 2 und 3. Das Gewebe zeigt hier Atypien, jedoch liegt noch kein invasives Wachstum vor. Bei einem Karzinom, dass zytomorphologisch einem Karzinom entspricht, aber gerade noch nicht invasiv wächst (d.h. die Basalmembran ist nicht durchbrochen) spricht man von einem Carcinoma in situ (Cis).
Letztlich entstehen viele Tumoren nicht plötzlich (de novo), sondern die Zellen entarten über zahlreiche, teilweise auch morphologisch fassbare Zwischenschritte (Hyperplasie und Metaplasie, leichte und schwere Dysplasie), bei denen diverse Gene an- und abgeschaltet werden. Bsp.: Adenom-Karzinom-Sequenz bei Darmkrebs unter Beteiligung des Oncogens c-Ki-ras und der Tumorsupressorgene p53, APC, DCC u.a.m. Betroffen sind besonders Gewebe mit hoher regeneratorischer Aktivität (Epithel -> Karzinom, Knochenmark/Immunsystem -> Leukämie, Lymphome). Die Zunahme der Zellteilungen durch die Entartung beschleunigt dabei die Anhäufung von Mutationen im Sinne eines Circulus vitiosus und die Entstehung verschieden gut angepasster Zellklone, was den Tumorzellen einen Selektions- und Wachstumsvorteil gegenüber den körpereigenen Abwehrmechanismen und Geweben beschert.
Weblinks: KEGG: Colorectal cancer - Homo sapiens (human), KEGG: Melanoma - Homo sapiens (human)
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Ausbreitung
BearbeitenLokale Invasion
BearbeitenAbfolge:
- Orientierung (Lamininrezeptoren)
- Lokale Proteolyse (Cathepsin D, Kollagenasen, Matrix-Metalloproteinasen)
- Dissoziation - Die Krebszelle zieht die Adhäsionsmoleküle ein, kann den Zellverband verlassen, Verlust der Kontaktinhibition
- Lokomotion (Migration)
Metastasierung
BearbeitenAbfolge:
- Infiltration - Einwachsen in umliegende Gewebe
- Invasion - Eindringen in Blut- und Lymphwege. Am besten nachweisbar im Bereich der Tumorfront. Venen verlaufen meist neben Arterien, so dass hier besonders genau hingeschaut werden sollte. Bei venösem Gefäßeinbruch ist ein Tumorthrombus beweisend (DD: Artefizielle Verschleppung). In unklaren Fällen helfen Sonderfärbungen (Elastica -> Blutgefäße) oder Immunhistochemie (CD31 oder CD34 -> Blutgefäße, D2-40 -> Lymphbahnen).
- Disseminierung (lymphogen, hämatogen) - Verteilung im Organismus
- Arrest im Zielorgan - Adhäsion an Rezeptoren oder Oberflächenmoleküle oder Steckenbleiben von Tumorzellemboli im Kapillarbett.
- Reinvasion - Einwachsen ins Zielorgan
- Angiogenese - Der Tumor bildet angiogenetische Wachstumsfaktoren, die das Wachstum neuer Gefäße stimulieren.
- Anschluß an Arteriolen
- Arterialisierung des Tumors (keine Venenbildung!)
Metastasierungswege:
- Lymphogen - Über die Lymphwege
- Hämatogen - Über den Blutweg (direkt oder erst lymphogen und dann über den Angulus venosus Eintritt in die Zirkulation)
- neurogen - in und entlang von Nerven und Nervenscheiden (Perineuralscheideninfiltration: TNM-System 2010: Pnx, Pn0, Pn1)
- Kanalikulär - Entlang seröser Häute
- Per continuitatem - Direkt durchwachsend
Metastasierungstypen:
- Cava-Typ : Organ -> Lunge
- Arterieller Typ : Lunge -> Körper
- Pfortadertyp : GIT -> Leber
- Paravertebraler Venenplexus-Typ : Organ -> Wirbelsäule (Mamma-, Prostata-, Ovarial-Ca)
- Cavitär : Organ -> Pleura, Peritoneum, Pericard
- Lymphogen-hämatogen : Lymphgefäß -> Ductus thoracicus -> Venenwinkel -> Blutbahn
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Folgen der Tumorerkrankung
Bearbeiten- Kompression umliegender Strukturen, Abflussstörungen -> Harnstauungsniere, Cholestase
- Stenosierung, z.B. stenosierendes Ösophagus- oder Colonkarzinom -> Dysphagie, Ileus
- Ulzeration -> Blutung, Perforation
- Gefäßarrosion -> Blutung, Thrombusbildung
- Osteolysen bei Knochenmetastasen, Plasmozytom -> Pathologische Frakturen
- Fistelung
- Nekrose
- Anämie (Ursachen: Chronische Blutung, Hämatopoesehemmung durch Tumorfaktoren, Knochenmarksverdrängung durch Metastasen, AIHA)
- Gewichtsverlust/Tumorkachexie -> Körperlicher Verfall, Infektionen
- Paraneoplastische Syndrome (U: Entstehen indirekt durch vom Tumor freigesetzte Zerfallsprodukte und hormonähnliche Substanzen an primär nicht betroffenen Organen und Autoimmunphänomene (Kreuzantigenität)) Bsp.:
- Hautveränderungen (Akanthose, Acanthosis nigricans maligna, Hyperkeratose, Dermatomyositis, Bullöses Pemphigoid)
- Hämatologische Veränderungen (Anämie, leukämoide Reaktionen, Polyzythämie, Thrombosen -> Lungenarterienembolie, Nichtbakterielle thrombotische Endokarditis (NBTE)
- Endokrinopathien - M. Cushing (ACTH), Schwartz-Bartter-Syndrom (SIADH), Hyperkalzämie (PTH), Hypoglykämien (Insulin), Karzinoidsyndrom (5-HT, Histamin, Bradykinin), Polyzythämie (EPO)
- Myasthenia gravis (bei Thymomen)
- Paraneoplastische Kleinhirnatrophie, Polyneuritis
- Glomerulonephritis
- Pierre-Marie-Bamberger-Syndrom (Trommelschlegelfinger, Uhrglasnägel) bei Bronchialkarzinom
Tumormarker
BearbeitenDienen hauptsächlich der Verlaufskontrolle und Rezidivfrüherkennung, einige auch zum Screening (PSA) und zur histopathologischen Diagnose (Immunhistochemie).
- Onkofetal
- AFP - Hepatozelluläres Karzinom, physiologisch fetale Leber und Dottersack
- CEA - Kolorektale Karzinome, Magenkarzinom u.a.
- Hormone
- HCG - Trophoblasttumor
- Calcitonin - C-Zell-Karzinom (medulläres Schilddrüsenkarzinom)
- Katecholamine - Phäochromozytom
- Isoenzyme
- Saure Prostataphosphatase
- Neuronen spezifische Enolase (NSE) - Kleinzeller, neuroendokrin differenzierte Tumoren
- Glykoproteine
- CA 125 - Ovarialkarzinom
- CA 19-9 - Pankreaskarzinom, Kolonkarzinom, Magenkarzinom
- CA 15-3 - Mammakarzinom
- CA 72-4 - Magenkarzinom
- Intermediärfilamente
- Keratin - Epithel
- Vimentin - Bindegewebe
- Neurofilamente - Nervenzelle
- Desmin - Muskel
- Aktin - Muskel
- Leukozytenantigen (LCA, CD45)
- Spezifische (Glyko)Proteine
- Ig - Plasmazelltumoren
- PSA - Prostatakarzinom
- Thyreoglobulin - Schilddrüsenkarzinom
- β2-Mikroglobulin (kl. UE von MHC I) - Lymphome
Spontane Tumorregression
BearbeitenZerstörung von Tumorgewebe durch Makrophagen, NK, CD8-Zellen, AK (durch Kreuzantigenität auch Autoaggressionserkrankungen)
Spontanremission
Vollständige oder teilweise, vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung sämtlicher oder einiger Aktivitätsmerkmale einer bösartigen Erkrankung, ohne Behandlung oder unter einer Behandlung, wo dies nicht zu erwarten gewesen wäre. Nicht unbedingt gleichbedeutend mit Heilung (Spontanheilung)!
Häufigkeit: 1:60.000 bis 1:100.000, Dunkelziffer!
In mehr als der Hälfte der Fälle betrifft die Spontanremission folgende Tumoren: Malignes Melanom, malignes Lymphom, kindliche Neuroblastome, Nierenzellkarzinom
Therapieinduzierte Tumorregression
BearbeitenViele Tumoren werden vor einer operativen Behandlung neoadjuvant mittels Radiatio und/oder Chemotherapie vorbehandelt.
Folgen:
-> Zerstörung von Tumorgewebe und Normalgewebe
-> Nekrose, Fibrose, Verkalkung, Cholesterinablagerungen, Entzündung
-> Tumorgewebe kann vermehrt Atypien zeigen, aber auch eine vermehrte Ausdifferenzierung. Adenokarzinome zeigen mehr muzinöse Anteile, Plattenepithelkarzinom eine vermehrte Verhornung. Dadurch kein Grading mehr möglich!
Der Regressionsgrad kann in % vitaler Tumoranteile angegeben werden. Für verschiedene Organe gibt es darüberhinaus eine Vielzahl von klassifikationssystemen. Die TNM-Klassifikation nach neoadjuvanter Therapie muss mit dem Zusatz "y" versehen werden (z.B. ypT3 pN1 MX) und bezieht sich auf die vitalen Tumoranteile.
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