EGF-Rezeptor

EGF-Rezeptor
	Schemazeichnung. Die genaue Struktur ist noch nicht vollständig geklärt.
	Vorhandene Strukturdaten: Ektodomäne: 1IVO, 1MOX, 1NQL, 1YY9, 3B2U, 3B2V, 3C09; Juxtamembran-Domäne: 1Z9I (NMR); Tyrosinkinase: 1M14, 1M17, 1XKK, 2EB2, 2EB3, 2GS2, 2GS6, 2GS7, 2ITN, 2ITO, 2ITP, 2ITQ, 2ITT, 2ITU, 2ITV, 2ITW, 2ITX, 2ITY, 2ITZ, 2J5E, 2J5F, 2J6M, 2JIT, 2JIU, 2JIV, 2RF9, 2RFD, 2RFE, 2RGP, 3BEL, 3BUO, 3GOP, 3GT8
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	1186 Aminosäuren (Monomer)
Sekundär- bis Quartärstruktur	single-pass Membranrezeptor, Dimer
Isoformen	4
Bezeichner
Gen-Name	EGFR
Externe IDs	OMIM: 131550; UniProt P00533;
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	2.7.10.1, Tyrosinkinase
Reaktionsart	Phosphorylierung
Substrat	ATP + Protein-L-Tyrosin
Produkte	ADP + Protein-L-Tyrosinphosphat
Vorkommen
Homologie-Familie	Hovergen
Übergeordnetes Taxon	Wirbeltiere
	Orthologe

Der EGF-Rezeptor (Abkürzung für englisch Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) ist ein Protein in Zellmembranen von Wirbeltieren; es ist der Rezeptor für den Epidermal-Growth-Factor (EGF) und ist ein Mitglied der ErbB-Familie, eine Unterfamilie von vier eng verwandten Rezeptor-Tyrosinkinasen: EGFR1/HER1 (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), HER3 (ErbB-3) und HER4 (ErbB-4).

Eigenschaften

Der EGF-Rezeptor ist ein Transmembranrezeptor mit intrinsischer Tyrosinkinase-Aktivität. Der Rezeptor hat nur einen einzigen Membrandurchgang und im cytoplasmatischen Teil eine Kinase-Domäne mit ATP-Bindungsstelle. Die Aktivierung (Dimerisierung) des EGFR erfolgt durch extrazelluläre Bindung der Liganden Epidermal Growth Factor (EGF) und Transforming Growth Factor (TGFα), dessen Signal er über Autophosphorylierung und die Rekrutierung von Signalmolekülen wie Akt/PKB, MEK oder STAT-Protein ins Zellinnere leitet (Signaltransduktion), die letztendlich das Zellwachstum stimulieren und den apoptotischen (programmierten) Zelltod verhindern. Der EGF-Rezeptor gehört somit zu den Rezeptoren für Wachstumsfaktoren.

1,25(OH)₂D₃ hemmt diesen Rezeptor-Liganden-Komplex, was möglicherweise zu der Wirksamkeit von Vitamin D in der Psoriasisbehandlung beiträgt, weil psoriatische Zellen vermehrt TGFα bilden.

Krebstherapie

Der EGF-Rezeptor wird in verschiedenen Tumorarten hochreguliert und/oder in mutierter Form vorgefunden, was dazu führt, dass die Tumorzellen unkontrolliert wachsen und sich vermehren. In Folge kann es zu einer verstärkten Metastasenbildung kommen. Ferner gibt es auch geringere Sensitivität gegenüber Chemo- und Radiotherapie.

Neuartige Krebstherapien zielen darauf ab, dieses onkogene Signal von EGFR zu blockieren und somit das Tumorwachstum zu unterbinden. Bereits erfolgreich getestete und zugelassene Substanzen dieser sogenannten gezielten Krebstherapie (engl. _targeted therapy) sind unter anderem Gefitinib (Iressa), Erlotinib (Tarceva) und Afatinib (Giotrif) oder die monoklonalen Antikörper Cetuximab (Erbitux) und Panitumumab (Vectibix).^[1]

Die Liquid Biopsy kann unter bestimmten Bedingungen die Tumordiagnostik ergänzen, beispielsweise wenn kein Primärtumor gefunden wird, so beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (englisch non small cell lung cancer, NSCLC). Hier erfolgt die Liquid Biopsy zum Nachweis einer EGFR-T790M-Mutation. Die Mutation des EGFR ersetzt ein Threonin (T) durch ein Methionin (M) an Position 790 von Exon 20.^[2]

Proteinstruktur

Die Struktur des EGFR-Monomers besteht aus:

der Ektodomäne (extrazelluläre Domäne) mit zwei homologen Domänen I (L1) und III (L2) und den cysteinreichen Domänen II (CR1 bzw. S1) und IV (CR2 bzw. S2)
einer single-pass transmembranen α-Helix
der katalytischen Region im Zytoplasma mit der Tyrosinkinase flankiert durch Juxtamembran- und C-terminaler regulatorische Region.

Bisher ist die Gesamtstruktur des Dimers unbekannt, wesentlich Teile aber bereits bestimmt worden: Domänen I-III und einige wenige Reste der Domäne IV (Einkristall), die Juxtamembranregion alleine (NMR) bzw. zusammen mit der Tyrosinkinase (Einkristall) und auch die Tyrosinkinase alleine (Einkristall).

Literatur

K. Oda, Y. Matsuoka, A. Funahashi, H. Kitano: A comprehensive pathway map of epidermal growth factor receptor signaling. In: Molecular systems biology. Band 1, 2005, S. 2005.0010, doi:10.1038/msb4100014, PMID 16729045, PMC 1681468 (freier Volltext).
P. R. Dutta, A. Maity: Cellular responses to EGFR inhibitors and their relevance to cancer therapy. In: Cancer letters. Band 254, Nummer 2, September 2007, S. 165–177, doi:10.1016/j.canlet.2007.02.006, PMID 17367921, PMC 1986742 (freier Volltext) (Review).

Weblinks

Somatic Mutations in Epidermal Growth Factor Receptor DataBase

Einzelnachweise

↑ F. Ciardiello u. a.: EGF-Rezeptorblockade mit monoklonalen Antikörpern und so genannten «small molecules». In: Onkologie - International Journal for Cancer Research and Treatment. Vol. 28(suppl 4), 2005, S. 18–24.
↑ D. Ayeni, K. Politi, S. B. Goldberg: Emerging Agents and New Mutations in EGFR-Mutant Lung Cancer. In: Clinical Cancer Research. Band 21, Nummer 17, September 2015, S. 3818–3820, doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-1211, PMID 26169963, PMC 4720502 (freier Volltext).

[1] F. Ciardiello u. a.: EGF-Rezeptorblockade mit monoklonalen Antikörpern und so genannten «small molecules». In: Onkologie - International Journal for Cancer Research and Treatment. Vol. 28(suppl 4), 2005, S. 18–24.

[2] D. Ayeni, K. Politi, S. B. Goldberg: Emerging Agents and New Mutations in EGFR-Mutant Lung Cancer. In: Clinical Cancer Research. Band 21, Nummer 17, September 2015, S. 3818–3820, doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-1211, PMID 26169963, PMC 4720502 (freier Volltext).

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[2]