Henriko iĝis reĝo en la 31.3.1547 dum tempo kiam la splitiĝo de la religiaj partioj kiel ankaŭ la disvastiĝo de aŭstria-hispania potenco de la Habsburgoj ege endanĝerigis la francan regnon. Li estis bela viro sed iomete malkapabla reganto dependante de siaj konsilistoj ekz. de la amantino Diane de Poitiers kaj de la konestablo de Montmorency.
Henriko denove ekmilitis kontraŭ Anglio kies rezulto estis la redono de la urbo Boulogne al Franclando. En la 15.1.1552 li faris kun al princo-elektisto Morico de Saksio kaj ties protestantaj aliancanoj la kontraŭimperiestran Ligon de Chambord. En marto 1552 francaj trupoj (35.000 soldatoj) okupis Lorenon kaj gajnis Toul kaj Verdun. La urbon Metz gajnis Montmorency per perfido.
Pli malbonŝance faritis la milito ekde 1552 en Italujo. Elĉerpite Henriko konsentis packontrakton kun la imperiestro en februaro 1556 en Vaucelles kun la daŭro de kvin jaroj. Sed li mem rompis tiun konkordon laŭ instigo de papo Paŭlo la 4-a marŝigante la Dukon de Guise kun 20.000 soldatoj kontraŭ Napolo. Tiu plano fiaskis pro la supereco nevenkebla de la trupoj de Fernando Álvarez de Toledo, la t.n. Fera duko de Alba. Eĉ pli malfeliĉa estis por Henriko la milito ĉe la nederlanda landlimo. Montmorency venkitis en la 10.8.1557 apud Saint Quentin. Dume Francisko de Guise konkeris disde la Angloj en 1558 la urbon Calais, Egmont nuligis en la 13.6.1558 tutan francan taĉmentaron apud Gravelingen starantan sub la komando de la Mareŝalo de Termes. Sed Henriko kaj lia kontraŭulo Filipo la 2-a (Hispanio) volis unuiĝi por subigi la protestantojn kaj faris sekve en la 3.4.1559 - kune kun Anglio - la Pacon de Cateau-Cambrésis. Kontraŭ la redono de Ham, St. Quentin, Castelet kaj la liberigo de la konestablo la franca reĝo Henriko cedis i.a. la konkeritan regionon Piemonto. Por plifirmigi la novan aliancon edzinigitis la plej maljuna filino de Henriko, Izabela de Valois kun la hispana reĝo Filipo. Tiuokaze faritis tri tagojn daŭranta festo kun turniro dum kiu Henriko ĉeokule vunditis fare de la grafo Montgomery kaj mortis.