Linfocitos infiltrantes de tumor

Los linfocitos infiltrantes de tumor, también llamados TIL por las iniciales de su denominación en inglés (Tumor-infiltrating lymphocytes), son linfocitos que se encuentran de forma natural en los infiltrados inflamatorios de algunos tumores sólidos.

La presencia de linfocitos T en muestras de tumores resecados derivados de pacientes que sobreviven durante mucho tiempo, así como las respuestas clínicas a diversas inmunoterapias que los revitalizan, demuestra que los linfocitos T juegan un papel importante en la respuesta del sistema inmune contra tumores malignos,^[1] por lo que se están realizando investigaciones para utilizarlos como tratamiento en determinados tipos de cáncer.^[2]^[3]

Los linfocitos T (o células T) reconocen las células tumorales a través del receptor de células T (TCR), que se une específicamente a péptidos afines presentados por el complejo de antígeno leucocitario humano (HLA) expresado en la superficie de las células tumorales. Los TIL se componen principalmente de subconjuntos de células T CD4+ y CD8+.^[4] Las células T CD8+ son los linfocitos T citotóxicos primarios en la respuesta inmune antitumoral, aunque las células T CD4+ (Linfocitos T colaboradores) también han demostrado tener potencial de destrucción tumoral.^[5]

Tratamiento del cáncer

La técnica se basa en recoger muestras del tumor maligno y seleccionar linfocitos T infiltrantes de tumor. Posteriormente se cultivan en el laboratorio para obtener gran número de células, las cuales se activan con citoquinas (específicamente, IL-2) y se administran al paciente por vía intravenosa con la finalidad de que ataquen al cáncer y destruyan las células malignas. Este tipo de tratamiento se está aplicando en ensayos clínicos, sobre todo a pacientes afectos de melanoma metastático avanzado, pero también cáncer de ovario y cáncer de riñón, entre otros, en determinadas circunstancias. Al tratarse de una terapia en fase experimental, no está indicada para uso general en la mayor parte de los pacientes diagnósticados de cáncer. Este tratamiento es una de las variantes de la transferencia adoptiva de linfocitos T (ACT, por sus siglas en inglés), un tipo de inmunoterapia que se está investigando activamente.^[6]^[7]^[8]

Historia

Alrededor de 1980, el grupo de Steven Rosenberg en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) realizó estudios iniciales utilizando células asesinas activadas por linfocinas (LAK en inglés) e interleucina-2 recombinante (rIL-2), en la inmunoterapia adoptiva de pacientes con cánceres avanzados, pudiendo demostrar regresión tumoral en pacientes seleccionados,^[9] con resultados comparables a otros estudios que utilizaban inmunoterapia.^[10]^[11]^[12] En estos estudios, las tasas de respuesta más altas se observaron en pacientes con melanoma metastásico y carcinoma de células renales, dos enfermedades resistentes a las formas estándar de terapia. En aquel momento se realizaban también investigaciones concomitantes, con el objetivo de diseñar protocolos de inmunoterapia que pudieran ser más efectivos, pero menos tóxicos que aquellos regímenes LAK / IL-2. En este contexto, experimentación realizada en ratones en el NCI identificó los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) como células tumoricidas que eran más terapéuticas in vivo que las células LAK, y por lo tanto potencialmente útiles en ensayos clínicos.

Referencias

↑ Lanitis E, Dangaj D, Irving M, Coukos G (2017). «Mechanisms regulating T-cell infiltration and activity in solid tumors». Annals of Oncology 28 (suppl. 12): xii18-xxii32. PMID 29045511. doi:10.1093/annonc/mdx238.
↑ Linfocitos infiltrantes de tumor, su implicación en el cáncer colorrectal. Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla. Consultado el 15 de junio de 2018
↑ Tumor-infiltrating lymphocytes for the treatment of metastatic cancer. Molecular Oncology, vol. 9, issue 10, diciembre 2015, páginas 1918-1935. Consultado el 15 de junio de 2018
↑ Topalian S L, Solomon D, Rosenberg S A (1989). «Tumor-specific cytolysis by lymphocytes infiltrating human melanomas». J Immunol 142 (10): 3714-25.
↑ Tran E, Turcotte S, Gros A, Robbins P F, Lu Y C, Dudley M E, Wunderlich J R, Somerville R P, Hogan K, Hinrichs C S, Parkhurst M R, Yang J C, Rosenberg S A (2014). «Cancer immunotherapy based on mutation-specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer». Science 344 (6184): 641-5. doi:10.1126/science.1251102.
↑ Besser MJ, Shapira-Frommer R, Treves AJ, Zippel D, Itzhaki O, Hershkovitz L, Levy D, Kubi A, Hovav E, Chermoshniuk N, Shalmon B, Hardan I, Catane R, Markel G, Apter S, Ben-Nun A, Kuchuk I, Shimoni A, Nagler A, Schachter J (May 2010). «Clinical responses in a phase II study using adoptive transfer of short-term cultured tumor infiltration lymphocytes in metastatic melanoma patients». Clinical Cancer Research : an Official Journal of the American Association for Cancer Research 16 (9): 2646-55. PMID 20406835. doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-0041.
↑ Ellebaek E, Iversen TZ, Junker N, Donia M, Engell-Noerregaard L, Met Ö, Hölmich LR, Andersen RS, Hadrup SR, Andersen MH, thor Straten P, Svane IM (August 2012). «Adoptive cell therapy with autologous tumor infiltrating lymphocytes and low-dose Interleukin-2 in metastatic melanoma patients». Journal of Translational Medicine 10: 169. PMC 3514199. PMID 22909342. doi:10.1186/1479-5876-10-169.
↑ Donia M, Hansen M, Sendrup SL, Iversen TZ, Ellebæk E, Andersen MH, Straten P, Svane IM (February 2013). «Methods to improve adoptive T-cell therapy for melanoma: IFN-γ enhances anticancer responses of cell products for infusion». The Journal of Investigative Dermatology 133 (2): 545-52. PMID 23014345. doi:10.1038/jid.2012.336.
↑ Rosenberg S A, Lotze M T, Muul L M, Chang A E, Avis F P, Leitman S, Linehan W M, Robertson C N, Lee R E, Rubin J T, et al., (1987). «A progress report on the treatment of 157 patients with advanced cancer using lymphokine-activated killer cells and interleukin-2 or high-dose interleukin-2 alone». N Engl J Med 316 (15): 889-97. doi:10.1056/nejm198704093161501.
↑ West W H, Tauer K W, Yannelli J R, Marshall G D, Orr D W, Thurman G B, Oldham R K (1987). «Constant-infusion recombinant interleukin-2 in adoptive immunotherapy of advanced cancer». N Engl J Med 316 (15): 898-905. doi:10.1056/nejm198704093161502.
↑ Dutcher J P, Creekmore S, Weiss G R, Margolin K, Markowitz A B, Roper M, Parkinson D, Ciobanu N, Fisher R I, Boldt D H, et al., (1989). «A phase II study of interleukin-2 and lymphokine-activated killer cells in patients with metastatic malignant melanoma». J Clin Oncol 7 (4): 477-85. doi:10.1200/jco.1989.7.4.477.
↑ Fisher R I, Coltman C A Jr, Doroshow J H, Rayner A A, Hawkins M J, Mier J W, Wiernik P, McMannis J D, Weiss G R, Margolin K A, et al., (1988). «Metastatic renal cancer treated with interleukin-2 and lymphokine-activated killer cells. A phase II clinical trial». Ann Intern Med 108 (4): 518-23. doi:10.7326/0003-4819-108-4-518.

Datos: Q7852668

[pmid29045511-1] Lanitis E, Dangaj D, Irving M, Coukos G (2017). «Mechanisms regulating T-cell infiltration and activity in solid tumors». Annals of Oncology 28 (suppl. 12): xii18-xxii32. PMID 29045511. doi:10.1093/annonc/mdx238.

[2] Linfocitos infiltrantes de tumor, su implicación en el cáncer colorrectal. Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla. Consultado el 15 de junio de 2018

[3] Tumor-infiltrating lymphocytes for the treatment of metastatic cancer. Molecular Oncology, vol. 9, issue 10, diciembre 2015, páginas 1918-1935. Consultado el 15 de junio de 2018

[Topalian_1989-4] Topalian S L, Solomon D, Rosenberg S A (1989). «Tumor-specific cytolysis by lymphocytes infiltrating human melanomas». J Immunol 142 (10): 3714-25.

[PMID:24812403-5] Tran E, Turcotte S, Gros A, Robbins P F, Lu Y C, Dudley M E, Wunderlich J R, Somerville R P, Hogan K, Hinrichs C S, Parkhurst M R, Yang J C, Rosenberg S A (2014). «Cancer immunotherapy based on mutation-specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer». Science 344 (6184): 641-5. doi:10.1126/science.1251102.

[pmid20406835-6] Besser MJ, Shapira-Frommer R, Treves AJ, Zippel D, Itzhaki O, Hershkovitz L, Levy D, Kubi A, Hovav E, Chermoshniuk N, Shalmon B, Hardan I, Catane R, Markel G, Apter S, Ben-Nun A, Kuchuk I, Shimoni A, Nagler A, Schachter J (May 2010). «Clinical responses in a phase II study using adoptive transfer of short-term cultured tumor infiltration lymphocytes in metastatic melanoma patients». Clinical Cancer Research : an Official Journal of the American Association for Cancer Research 16 (9): 2646-55. PMID 20406835. doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-0041.

[pmid22909342-7] Ellebaek E, Iversen TZ, Junker N, Donia M, Engell-Noerregaard L, Met Ö, Hölmich LR, Andersen RS, Hadrup SR, Andersen MH, thor Straten P, Svane IM (August 2012). «Adoptive cell therapy with autologous tumor infiltrating lymphocytes and low-dose Interleukin-2 in metastatic melanoma patients». Journal of Translational Medicine 10: 169. PMC 3514199. PMID 22909342. doi:10.1186/1479-5876-10-169.

[8] Donia M, Hansen M, Sendrup SL, Iversen TZ, Ellebæk E, Andersen MH, Straten P, Svane IM (February 2013). «Methods to improve adoptive T-cell therapy for melanoma: IFN-γ enhances anticancer responses of cell products for infusion». The Journal of Investigative Dermatology 133 (2): 545-52. PMID 23014345. doi:10.1038/jid.2012.336.

[Rosenberg1987-9] Rosenberg S A, Lotze M T, Muul L M, Chang A E, Avis F P, Leitman S, Linehan W M, Robertson C N, Lee R E, Rubin J T, et al., (1987). «A progress report on the treatment of 157 patients with advanced cancer using lymphokine-activated killer cells and interleukin-2 or high-dose interleukin-2 alone». N Engl J Med 316 (15): 889-97. doi:10.1056/nejm198704093161501.

[West1987-10] West W H, Tauer K W, Yannelli J R, Marshall G D, Orr D W, Thurman G B, Oldham R K (1987). «Constant-infusion recombinant interleukin-2 in adoptive immunotherapy of advanced cancer». N Engl J Med 316 (15): 898-905. doi:10.1056/nejm198704093161502.

[REF_NAME-11] Dutcher J P, Creekmore S, Weiss G R, Margolin K, Markowitz A B, Roper M, Parkinson D, Ciobanu N, Fisher R I, Boldt D H, et al., (1989). «A phase II study of interleukin-2 and lymphokine-activated killer cells in patients with metastatic malignant melanoma». J Clin Oncol 7 (4): 477-85. doi:10.1200/jco.1989.7.4.477.

[Fisher1988-12] Fisher R I, Coltman C A Jr, Doroshow J H, Rayner A A, Hawkins M J, Mier J W, Wiernik P, McMannis J D, Weiss G R, Margolin K A, et al., (1988). «Metastatic renal cancer treated with interleukin-2 and lymphokine-activated killer cells. A phase II clinical trial». Ann Intern Med 108 (4): 518-23. doi:10.7326/0003-4819-108-4-518.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]