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Salvinorina A

compuesto químico

La salvinorina A es la principal molécula psicotrópica activa en Salvia divinorum. La salvinorina A se considera un alucinógeno disociativo.[1]​[2]​

Salvinorina A
Nombre (IUPAC) sistemático
metil (2S,4aR,6aR,7R,9S,10aS,10bR)-9-(acetiloxi)-2-(furan-3-il)-6a,10b-dimetil-4,10-dioxo-dodecahidro-1H-nafto[2,1-c]piran-7-carboxilato
Identificadores
Número CAS 83729-01-5
PubChem 128563
ChemSpider 113947
UNII T56W91NG6J
KEGG C20196
ChEBI 67900
ChEMBL 445332
Datos químicos
Fórmula C23H28O8 
O=C(OC)[C@H]2[C@@]3(CC[C@H]4C(=O)O[C@H](c1ccoc1)C[C@@]4([C@H]3C(=O)[C@@H](OC(=O)C)C2)C)C
InChI=1S/C23H28O8/c1-12(24)30-16-9-15(20(26)28-4)22(2)7-5-14-21(27)31-17(13-6-8-29-11-13)10-23(14,3)19(22)18(16)25/h6,8,11,14-17,19H,5,7,9-10H2,1-4H3/t14-,15-,16-,17-,19-,22-,23-/m0/s1
Key: OBSYBRPAKCASQB-AGQYDFLVSA-N
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Es estructuralmente distinto de otros alucinógenos naturales (como DMT, psilocibina y mescalina) porque no contiene átomos de nitrógeno; Por lo tanto, no es un alcaloide (y no se puede representar como sal), sino que es un terpenoide.[1]​ También difiere en experiencia subjetiva, en comparación con otros alucinógenos, y se ha descrito como disociativo.[2]​

La salvinorina A puede producir experiencias psicoactivas en humanos con una duración de acción típica de varios minutos a una hora más o menos, dependiendo del método de ingestión.[3]​ La salvinorina A se encuentra con varias otras salvinorinas estructuralmente relacionadas. La salvinorina es un diterpenoide trans-neoclerodano. Actúa como un agonista del receptor de opioides Kappa y es el primer compuesto conocido que actúa sobre este receptor que no es un alcaloide.[3]​

Historia

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La salvinorina A fue descrita por primera vez y nombrada en 1982 por Alfredo Ortega y sus colegas en México. Utilizaron una combinación de espectroscopía y cristalografía de rayos X para determinar la estructura química del compuesto, que se demostró que tenía una estructura de diterpeno bicíclico.[4]​ Casi al mismo tiempo, Leander Julián Valdés III aisló independientemente la molécula como parte de su investigación de doctorado, publicada en 1983.[5]​ Valdés la llamó divinorina química, y también aisló un análogo que nombró divinorina B. El nombre se corrigió posteriormente a Salvinorina A y B después de que el trabajo se publicó en 1984.[6]​ Valdés luego aisló la Salvinorina C.[7]​

Farmacología

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La Salvinorina A es un diterpenoide trans-neoclerodano con la fórmula química C23H28O8.[8]​ A diferencia de otros ligandos de receptores opioides conocidos, la salvinorina A no es un alcaloide, ya que no contiene un átomo de nitrógeno básico.[1]​[9]​ No tiene acción en el receptor de serotonina 5-HT2A, el objetivo molecular principal responsable de las acciones de psicodélicos "clásicos" como LSD y mescalina.[3]​[9]​ También se ha demostrado que la salvinorina A tiene efecto en los receptores CB1 cannabinoides.[10]​ Aumenta significativamente la prolactina y aumenta inconsistentemente el cortisol.[11]​ Causa disforia al detener la liberación de dopamina en el cuerpo estriado.[12]​ La salvinorina A aumenta la actividad de DAT, al tiempo que disminuye la actividad de SERT.[12]​

Farmacocinética

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La salvinorina A está efectivamente desactivada por el sistema gastrointestinal, por lo que las rutas alternativas de administración deben usarse para una mejor absorción. Es absorbida por la mucosa oral.[13]​ Tiene una vida media de alrededor de 8 minutos en primates no humanos.[14]​

Síntesis

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Salvinorina A

Biosíntesis

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El origen biogénico de la síntesis de Salvinorina A se ha dilucidado utilizando resonancia magnética nuclear y análisis ESI-MS de precursores incorporados marcados con isótopos estables de carbono (carbono-13 13c) e hidrógeno (Deuterio 2H). Se biosintetiza a través de la vía 1-desoxi-d-xilulosa-5-fosfato ', en lugar de la vía mevalonato clásica, consistente con la localización plastidial común del metabolismo diterpenoide.[15]​ Los terpenoides se biosintetizan a partir de dos precursores de 5 carbonos, isopentenil difosfato (IPP) y dimetilalmente difosfato (DMAPP). El estudio de RMN y MS de Zjawiony sugirió que la biosíntesis de la salvinorina A procede a través de la vía 1-desoxi-d-xilulosa-5-fosfato. En la vía de fosfato de desoxxilulosa, el fosfato 3-fosfato y el piruvato de D-gliceraldehído, los intermedios de la glucólisis se convierten en 1-desoxi-d-xilulosa 5-fosfato mediante descarboxilación. La reducción posterior con NADPH genera 2c-metil-D-eritritol 2,4-ciclodifosfato, a través de los intermedios 4-Diphosfocitidil-2-C-metil-D-tr-tritititol , que luego conducen a IPP y DMAPP.

 
Síntesis de IPP y DMAPP a través de la vía 1-desoxi-d-xilulosa-5-fosfato

La adición posterior de tres unidades IPP de 5 carbonos a una sola unidad DMAPP de 5 carbonos genera el precursor central de 20 carbonos, el difosfato de geranilgeranilo (GGPP). La biciclización de GGPP por la diterpeno sintasa de clase II, ENT-Clerodienil difosfato sintasa (SDCPS2[16]​), produce una carbocatión de labdanil difosfato, que posteriormente se reorganiza a través de una secuencia de 1,2-hidruro y desplazamiento de metilo para formar el ent-clerodienil difosfato intermedio.[17]​ SDCPS2 cataliza la primera reacción cometida en la biosíntesis de Salvinorina A al producir su andamio de clerodano característico. Luego se requiere una serie de reacciones de oxigenación, acilación y metilación para completar la biosíntesis de Salvinorina A.[16]​

 
Biosíntesis de Salvinorina A

Similar a muchos compuestos psicoactivos derivados de plantas, la salvinorina A se excreta a través de tricomas glandulares peltados, que residen externos a la epidermis.[18]​[19]​

Síntesis química

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Se logró una síntesis asimétrica total de Salvinorina A, que se basa en una cascada de reacción de Michael transanular para construir el sistema de anillo, se logró como un rendimiento general de 4.5% en 30 pasos,[20]​ luego se revisó usando 24 pasos para producir la salvinorina A con un rendimiento de 0.15%.[21]​ Un enfoque del sistema de anillo de transdecalina de Salvinorina A utilizó una estrategia intramolecular de reacción diels-alder / tsuji alilación,[22]​ y se logró una síntesis total de Salvinorina A utilizando un enfoque intramolecular de Diels-Alder / Alilación Tsuji, combinado con una adición asimétrica de la etapa tardía del resto furano.[23]​

Ocurrencia natural

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La salvinorina A se encuentra naturalmente en varias especies de Salvia:

  • S. divinorum (0.89mg/g a 3.70mg/g).[24]​
  • S. recognita (212.9 μg/g).[25]​
  • S. cryptantha (51.5 μg/g).[25]​
  • S. glutinosa (38.9 μg/g).[25]​

La salvinorina B se ha detectado en S. potentillifolia y S. adenocaulon, sin embargo, estas especies no contienen una cantidad medible de salvinorina A.[25]​

Referencias

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  1. ↑ a b c Butelman ER, Kreek MJ (2015). «Salvinorin A, a kappa-opioid receptor agonist hallucinogen: pharmacology and potential template for novel pharmacotherapeutic agents in neuropsychiatric disorders». Frontiers in Pharmacology 6: 190. PMC 4561799. PMID 26441647. doi:10.3389/fphar.2015.00190. 
  2. ↑ a b MacLean KA, Johnson MW, Reissig CJ, Prisinzano TE, Griffiths RR (March 2013). «Dose-related effects of salvinorin A in humans: dissociative, hallucinogenic, and memory effects». Psychopharmacology 226 (2): 381-392. PMC 3581702. PMID 23135605. doi:10.1007/s00213-012-2912-9. 
  3. ↑ a b c Roth BL, Baner K, Westkaemper R, Siebert D, Rice KC, Steinberg S, Ernsberger P, Rothman RB (September 2002). «Salvinorin A: a potent naturally occurring nonnitrogenous kappa opioid selective agonist». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99 (18): 11934-11939. Bibcode:2002PNAS...9911934R. JSTOR 3073142. PMC 129372. PMID 12192085. doi:10.1073/pnas.182234399. 
  4. ↑ Ortega A, Blount JF, Manchard PD (1982). «Salvinorin, a new trans-neoclerodane diterpene from Salvia divinorum (Labiatae)». Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: 2505-8. doi:10.1039/P19820002505. 
  5. ↑ Valdés III LJ (1983). The pharmacognosy of Salvia divinorum (Epling and Jativa-M): An Investigation of Ska Maria Pastora (Mexico) (Tesis de PhD). University of Michigan. ProQuest 303280881. 
  6. ↑ Valdés III LJ, Butler WM, Hatfield GM, Paul AG, Koreeda M (1984). «Divinorin A, a psychotropic terpenoid, and divinorin B from the hallucinogenic Mexican mint Salvia divinorum». Journal of Organic Chemistry 49 (24): 4716-20. doi:10.1021/jo00198a026. 
  7. ↑ Valdés LJ, Chang HM, Visger DC, Koreeda M (November 2001). «Salvinorin C, a new neoclerodane diterpene from a bioactive fraction of the hallucinogenic Mexican mint Salvia divinorum». Organic Letters 3 (24): 3935-3937. PMID 11720573. doi:10.1021/ol016820d. 
  8. ↑ Prisinzano TE (December 2005). «Psychopharmacology of the hallucinogenic sage Salvia divinorum». Life Sciences 78 (5): 527-531. PMID 16213533. doi:10.1016/j.lfs.2005.09.008. 
  9. ↑ a b Harding WW, Schmidt M, Tidgewell K, Kannan P, Holden KG, Gilmour B, Navarro H, Rothman RB, Prisinzano TE (January 2006). «Synthetic studies of neoclerodane diterpenes from Salvia divinorum: semisynthesis of salvinicins A and B and other chemical transformations of salvinorin A». Journal of Natural Products 69 (1): 107-112. PMC 2544632. PMID 16441078. doi:10.1021/np050398i. 
  10. ↑ «Salvinorin A». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. 
  11. ↑ Johnson MW, MacLean KA, Caspers MJ, Prisinzano TE, Griffiths RR (April 2016). «Time course of pharmacokinetic and hormonal effects of inhaled high-dose salvinorin A in humans». Journal of Psychopharmacology 30 (4): 323-329. PMC 5289219. PMID 26880225. doi:10.1177/0269881116629125. 
  12. ↑ a b Kivell B, Uzelac Z, Sundaramurthy S, Rajamanickam J, Ewald A, Chefer V, Jaligam V, Bolan E, Simonson B, Annamalai B, Mannangatti P, Prisinzano TE, Gomes I, Devi LA, Jayanthi LD, Sitte HH, Ramamoorthy S, Shippenberg TS (November 2014). «Salvinorin A regulates dopamine transporter function via a kappa opioid receptor and ERK1/2-dependent mechanism». Neuropharmacology 86: 228-240. PMC 4188751. PMID 25107591. doi:10.1016/j.neuropharm.2014.07.016. 
  13. ↑ Siebert DJ (June 1994). «Salvia divinorum and salvinorin A: new pharmacologic findings». Journal of Ethnopharmacology 43 (1): 53-56. PMID 7526076. doi:10.1016/0378-8741(94)90116-3. 
  14. ↑ Placzek MS, Van de Bittner GC, Wey HY, Lukas SE, Hooker JM (December 2015). «Immediate and Persistent Effects of Salvinorin A on the Kappa Opioid Receptor in Rodents, Monitored In Vivo with PET». Neuropsychopharmacology 40 (13): 2865-2872. PMC 4864638. PMID 26058662. doi:10.1038/npp.2015.159. 
  15. ↑ Kutrzeba L, Dayan FE, Howell J, Feng J, Giner JL, Zjawiony JK (July 2007). «Biosynthesis of salvinorin A proceeds via the deoxyxylulose phosphate pathway». Phytochemistry 68 (14): 1872-1881. PMC 2065853. PMID 17574635. doi:10.1016/j.phytochem.2007.04.034. 
  16. ↑ a b «Salvia divinorum kolavenyl diphosphate synthase (CPS2) mRNA, complete cds». 11 de diciembre de 2016 – via NCBI Nucleotide. 
  17. ↑ Pelot KA, Mitchell R, Kwon M, Hagelthorn LM, Wardman JF, Chiang A, Bohlmann J, Ro DK, Zerbe P (March 2017). «Biosynthesis of the psychotropic plant diterpene salvinorin A: Discovery and characterization of the Salvia divinorum clerodienyl diphosphate synthase». The Plant Journal 89 (5): 885-897. PMID 27865008. doi:10.1111/tpj.13427. 
  18. ↑ Siebert DJ (June 2004). «Localization of salvinorin A and related compounds in glandular trichomes of the psychoactive sage, Salvia divinorum». Annals of Botany 93 (6): 763-771. JSTOR 43576030. PMC 4242294. PMID 15087301. doi:10.1093/aob/mch089. 
  19. ↑ Kunkel D (2007). «Leaf glandular trichome (Salvia divinorum)». Dennis Kunkel Microscopy, Inc. Consultado el 4 de abril de 2022. 
  20. ↑ Scheerer JR, Lawrence JF, Wang GC, Evans DA (July 2007). «Asymmetric synthesis of salvinorin A, a potent kappa opioid receptor agonist». Journal of the American Chemical Society 129 (29): 8968-8969. PMID 17602636. doi:10.1021/ja073590a. 
  21. ↑ Nozawa M, Suka Y, Hoshi T, Suzuki T, Hagiwara H (April 2008). «Total synthesis of the hallucinogenic neoclerodane diterpenoid salvinorin A». Organic Letters 10 (7): 1365-1368. PMID 18311991. doi:10.1021/ol800101v. 
  22. ↑ Burns AC, Forsyth CJ (January 2008). «Intramolecular Diels-Alder/Tsuji allylation assembly of the functionalized trans-decalin of salvinorin A». Organic Letters 10 (1): 97-100. PMID 18062692. doi:10.1021/ol7024058. 
  23. ↑ Line NJ, Burns AC, Butler SC, Casbohm J, Forsyth CJ (December 2016). «Total Synthesis of (-)-Salvinorin A». Chemistry 22 (50): 17983-17986. PMID 27758012. doi:10.1002/chem.201604853. 
  24. ↑ Brito-da-Costa AM, Dias-da-Silva D, Gomes NG, Dinis-Oliveira RJ, Madureira-Carvalho Á (February 2021). «Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Salvinorin A and Salvia divinorum: Clinical and Forensic Aspects». Pharmaceuticals 14 (2): 116. PMC 7913753. PMID 33546518. doi:10.3390/ph14020116. 
  25. ↑ a b c d Hatipoglu SD, Yalcinkaya B, Akgoz M, Ozturk T, Goren AC, Topcu G (November 2017). «Screening of Hallucinogenic Compounds and Genomic Characterisation of 40 Anatolian Salvia Species». Phytochemical Analysis 28 (6): 541-549. PMID 28722248. doi:10.1002/pca.2703. 

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