Ketokonatsoli



Ketokonatsoli
Systemaattinen (IUPAC) nimi
1-[4-[4-[[(2S,4R)-2-(2,4-dikloorifenyyli)- 2-(imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli]metoksi] fenyyli]piperatsin-1-yyli]etanoni
Tunnisteet
CAS-numero	65277-42-1
ATC-koodi	J02AB02
PubChem CID	47576
DrugBank	DB01026
Kemialliset tiedot
Kaava	C₂₆H₂₈N₄Cl₂O₄
Moolimassa	531,43 g/mol
Fysikaaliset tiedot
Sulamispiste	148–152 °C
Liukoisuus veteen	0
Farmakokineettiset tiedot
Hyötyosuus	Vaihteleva
Proteiinisitoutuminen	84–99 %
Metabolia	Hepaattinen
Puoliintumisaika	Kaksivaiheinen: Ensivaihe: 2 tuntia Loppuvaihe: 8 tuntia
Ekskreetio	Biliaarinen ja Renaalinen
Terapeuttiset näkökohdat
Raskauskategoria	B3 (Au), C (U.S.)
Reseptiluokitus	POM (UK, oral formulation)
Antotapa	Oraalinen, Topikaalinen

Ketokonatsoli on synteettinen antifungaalinen lääkevalmiste, joka on huoneenlämmössä olomuodoltaan väritön kiteinen tai jauhemainen yhdiste. Ainetta käytetään ihonhoitotarkoituksissa ehkäisemään sieni-infektioita, erityisesti immuunikatopotilailla, kuten AIDSiin sairastuneilla. Johtuen sen todennetuista sivuvaikutuksista, markkinoille on ilmestynyt parempana pidettyjä antifungaalisia valmisteita kuten flukonatsoli ja itrakonatsoli. Ketakonatsolia myydään lääkeshampoovalmisteena, joista tunnetuin on Janssen Pharmaceutican valmistama Nizoral®. Joissain maissa nämä tuotteet ovat saatavilla vain lääkärin määräyksellä, Suomessa ketokonatsolipohjaisia shampoo-tuotteita saa reseptivapaasti apteekeista.

Ketokonatsoli on yhdisteenä erittäin lipofiilinen, mikä johtaa sen kerääntymiseen rasvakudoksiin. Vähemmän toksikaaliset ja tehokkaammat triatsoli-valmisteet, kuten flukonatsoli ja itrakonatsoli ovat laajalti korvanneet ketokonatsolin sisäisesti käytettäessä. Ketokonatsoli imeytyy parhaiten hyvin hapokkaissa olosuhteissa, joten antasidit tai muut tekijät, jotka alentavat vatsahappojen määrää täten heikentävät lääkeaineen tehokkuutta oraalisesti annettuna.

Historia

Ketokonatsoli kehitettiin vuonna 1976 ja laskettiin markkinoille 1980-luvulla. Se oli yksi ensimmäisistä antifungaalisista hoidoista, joita annetaan oraalisesti. Ennen ketokonatsolia markkinoilla oli mm. griseofulviini.

Käyttö

Ketokonatsolia määrätään yleensä infektiosairauksiin, kuten tinea (silsa), tinea pedis (jalkasilsa), tinea cruris (nivustaipeen silsa) ja kandidiaasi. Vapaasti saatavaa lääkeshampoota voi käyttää myös kokovartalon alueelle hoitamaan tinea versicoloria (savipuoli).

Ketokonatolia käytetään myös eumysetooman, mysetooman fungaalisen variantin hoitamisessa.

Ketokonatsolin sivuvaikutukset on toisinaan valjastettu lääkeaineen sekundääriseksi tarkoitukseksi, jolloin sitä käytetään nimenomaisesti sivuvaikutuksiin liittyvien ei-fungaalisten ominaisuuksien takia. Testosteroni-tasojen alentamisen vuoksi lääkettä käytetään eturauhassyövän hoidossa sekä estämään post-operatiivisia erektioita^[1] miesten sukupuolielimiin kohdistuneiden operaatioiden jälkeen. Toinen vastaava käyttötarkoitus on glukokortikoidi-synteesin estäminen Cushingin oireyhtymään (hyperkortisolismi) liittyvissä hoidoissa.^[2]

Sivuvaikutuksia on myös tutkittu masennuksen hoidon yhteydessä^[3] ja huumeriippuvuuden^[4] hoidossa. Näistä tutkimuksista ei ole kuitenkaan saatu onnistuneita tuloksia.^[5], ^[6]

Ketokonatsolia voidaan määrätä 200 milligramman pillerinä tai 2 % konsentraation emulsiovoiteena. Hilseshampoon ominaisuudessa myytävä vapaasti saatava valmiste on niin ikään 2 % konsentraatiossa, tässä on tosin maakohtaista vaihtelua. Esimerkiksi Yhdysvalloissa vain 1 % konsentraatio on vapaasti saatavilla, kun taas 2 % valmisteeseen tarvitaan lääkärin määräys. Suomessa vapaasti saatava apteekkituote sisältää ketokonatsolia vaikuttavana aineena 20 mg/ml, eli 2 %, myös 1 % valmisteella on Lääkelaitoksen hyväksymä myyntilupa.

Hilseshampoo on suunnattu ihmisille, joilla on tavallista vakavampia ongelmia päänahan hilseilyn kanssa. Tunnusomaisia oireita tähän tilaan on mm. alituinen päättymätön hilseily, jatkuva kutina ja kylmä hiki päänahassa. Monet ihmiset käyttävät ketokonatsolia myös kompensoimaan topikaalisten lääkehoitojen aiheuttamaa ärsytystä, kuten esimerkiksi minoksidiili. Sivuvaikutuksena tapahtuva testosteronitasojen alenemisen takia eräät ihmiset käyttävät ketokonatsolia nimenomaisesti hiustenlähdön hoitoon.

Lääkeaine on luokiteltu raskauskategoriaan C (yhdysvaltalainen luokitus), koska sen on todettu eläinkokeissa aiheuttavan teratogeneesiä suurissa annoksissa. Viime aikoihin asti on tunnettu vain kaksi ihmisiä koskevaa tapausta (molemmat Cushingin oireyhtymään liittyviä hoitotapauksia^[7] ^[8], ja näissä ei havaittu mitään ongelmia, tosin tämä otos on liian pieni tieteellisten johtopäätösten tekemiseen.

Tähän liittyen, lääketieteen tohtorit Zoltán Kazy, Erzsébet Puhó ja Andrew E. Czeizel (Foundation for the Community Control of Hereditary Diseases in Budapest) päättivät käydä läpi kaikki Unkarissa todetut kongenitaaliset epämuodostumat, aikavälillä 1980–1996. Tähän sisältyi 22 843 tapausta ja 38 151 kontrollikertaa. Ketokonatsolia saaneiden äitien synnyttämien lapsien kohdalla kuudella syntyneellä lapsella havaittiin epämuodostumia ja 12:lla ei. Mitään synnytykseen liittyvää ongelmien luokkaa ei pystytty assosioimaan ketokonatsolin käyttöön.^[9]

Vaikutustapa

Ketokonatsoli on rakenteellisesti samankaltainen kuin imidatsoli ja se vaikuttaa ergosterolin, solukalvojen päärakennusaineen, fungaaliseen synteesiin kuten myös eräät entsyymit. Se on erityisesti sieniin sitoutuvaa, nisäkkäiden solukalvot eivät sisällä ergosterolia.

Samoin kuin kaikki atsolit antifungaaliset agentit, ketokonatsoli toimii pääasiallisesti estäen tiettyä entsyymiä, sytokromi P450 14-alfa-demetylaasia (P45014DM). Mainittu entsyymi on steroli biosyneesin kanava, joka johtaa lanosterolia ergosteroliin. Flukonatsolin ja itrakonatsolin on todettu olevan enemmän samankaltaisia fungaalisten solukalvojen kanssa kuin mitä ketokonatsoli on, ja siksi nämä atsolit eliminoivat sienikasvuston pienemmissä annosmäärissä.

Vastustuskykyiset sienityypit

Ketokonatsoli torjuu sienilajeja, kuten Candida albicans. Toistaiseksi ei ole havaittu, että sienillä olisi kykyä vastustaa ketokonatsolin toimintaa.

Pakkausselosteet

Katso myös

Lähteet

↑ K. C. Evans, A. C. Peterson, H. E. Ruiz, R. A. Costabile: Use of oral ketoconazole to prevent postoperative erections following penile surgery. International Journal of Impotence Research, elokuu 2004, 16. vsk, nro 4, s. 346–349. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 16.3.2008. (englanniksi)
↑ Paola Loli, Maria Elisa Berselli, Mariantonella Tagliaferri: Use of ketoconazole in the treatment of Cushing's syndrome. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1986, 63. vsk, nro 6, s. 1365–71. (englanniksi)
↑ Owen M. Wolkowitz, Victor I. Reus: Treatment of Depression With Antiglucocorticoid Drugs. Psychosomatic Medicine, 1999, 61. vsk, nro 5, s. 698–711. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 16.3.2008. (englanniksi)
↑ Nick E. Goeders, Rachel L. Peltiera, Glenn F. Guerin: Ketoconazole reduces low dose cocaine self-administration in rats. Drug and Alcohol Dependence, joulukuu 1998, 53. vsk, nro 1, s. 67–77. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 16.3.2008. (englanniksi)
↑ Robert T. Malison et al.: Limited Efficacy of Ketoconazole in Treatment-Refractory Major Depression. Journal of Clinical Psychopharmacology, lokakuu 1999, 19. vsk, nro 5, s. 466–470. (englanniksi)
↑ Amie S. Ward, Eric D. Collins, Margaret Haney, Richard W. Foltin, Marian W Fischman: Ketoconazole attenuates the cortisol response but not the subjective effects of smoked cocaine in humans. Behavioural Pharmacology, marraskuu 1998, 9. vsk, nro 7, s. 577–86. (englanniksi)
↑ José Antonio Amado, Carlos Pesquera, Eva M. Gonzalez, Macarena Otero, Julio Freijanes, Angel Alvarez: Successful treatment with ketoconazole of Cushing's syndrome in pregnancy. Postgraduate Medical Journal, maaliskuu 1990, 66. vsk, nro 773, s. 221–3. (englanniksi)
↑ Joris Berwaerts, Johan Verhelst, Charles Mahler, Roger Abs: Cushing's syndrome in pregnancy treated by ketoconazole: case report and review of the literature. Gynecological Endocrinology, kesäkuu 1999, 13. vsk, nro 3, s. 175–82. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 16.3.2008. (englanniksi)
↑ Zoltán Kazy, Erzsébet Puhó, Andrew E. Czeizel: Population-based case–control study of oral ketoconazole treatment for birth outcomes. Congenital Anomalies, maaliskuu 2005, 45. vsk, nro 1, s. 5–8. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 16.3.2008. (englanniksi)

Aiheesta muualla

Ketokonatsolin kansainvälinen kemikaalikortti
Terveysportti, metatesaurus: Ketokonatsoli
KEGG: Ketoconazole (englanniksi)
ChemBlink: Ketoconazole (englanniksi)
Janssen Pharmaceutica fungal infections page
Doctor Fungus ketoconazole page
Nizoral (valmistajan kotisivu)
Ketoconazole (potilastietoutta)
Ketoconazole (Ajantasaisia tuotetietoja)

[1] K. C. Evans, A. C. Peterson, H. E. Ruiz, R. A. Costabile: Use of oral ketoconazole to prevent postoperative erections following penile surgery. International Journal of Impotence Research, elokuu 2004, 16. vsk, nro 4, s. 346–349. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 16.3.2008. (englanniksi)

[Cushing-2] Paola Loli, Maria Elisa Berselli, Mariantonella Tagliaferri: Use of ketoconazole in the treatment of Cushing's syndrome. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1986, 63. vsk, nro 6, s. 1365–71. (englanniksi)

[antidepressant_properties-3] Owen M. Wolkowitz, Victor I. Reus: Treatment of Depression With Antiglucocorticoid Drugs. Psychosomatic Medicine, 1999, 61. vsk, nro 5, s. 698–711. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 16.3.2008. (englanniksi)

[anti-drug-4] Nick E. Goeders, Rachel L. Peltiera, Glenn F. Guerin: Ketoconazole reduces low dose cocaine self-administration in rats. Drug and Alcohol Dependence, joulukuu 1998, 53. vsk, nro 1, s. 67–77. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 16.3.2008. (englanniksi)

[failed_for_depression-5] Robert T. Malison et al.: Limited Efficacy of Ketoconazole in Treatment-Refractory Major Depression. Journal of Clinical Psychopharmacology, lokakuu 1999, 19. vsk, nro 5, s. 466–470. (englanniksi)

[failed_for_cocainism-6] Amie S. Ward, Eric D. Collins, Margaret Haney, Richard W. Foltin, Marian W Fischman: Ketoconazole attenuates the cortisol response but not the subjective effects of smoked cocaine in humans. Behavioural Pharmacology, marraskuu 1998, 9. vsk, nro 7, s. 577–86. (englanniksi)

[pregnancy_1-7] José Antonio Amado, Carlos Pesquera, Eva M. Gonzalez, Macarena Otero, Julio Freijanes, Angel Alvarez: Successful treatment with ketoconazole of Cushing's syndrome in pregnancy. Postgraduate Medical Journal, maaliskuu 1990, 66. vsk, nro 773, s. 221–3. (englanniksi)

[pregnancy_2-8] Joris Berwaerts, Johan Verhelst, Charles Mahler, Roger Abs: Cushing's syndrome in pregnancy treated by ketoconazole: case report and review of the literature. Gynecological Endocrinology, kesäkuu 1999, 13. vsk, nro 3, s. 175–82. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 16.3.2008. (englanniksi)

[Giant_Hungarian_Human_Birth_Defects_Study-9] Zoltán Kazy, Erzsébet Puhó, Andrew E. Czeizel: Population-based case–control study of oral ketoconazole treatment for birth outcomes. Congenital Anomalies, maaliskuu 2005, 45. vsk, nro 1, s. 5–8. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 16.3.2008. (englanniksi)

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]