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Flmodafinil

composé chimique
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Ne doit pas être confondu avec Fladrafinil.

Le flmodafinil, également connu sous les noms de code CRL-40,940, NLS-4 et JBG01-41, ainsi que sous les appellations bisfluoromodafinil et lauflumide, est un agent promoteur de l'éveil, similaire au modafinil, développé pour traiter diverses affections[3],[4],[5]. Celles-ci incluent notamment le syndrome de fatigue chronique, l'hypersomnie idiopathique, la narcolepsie, le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) et la maladie d’Alzheimer[4],[5]. Outre son développement en tant que médicament, le flmodafinil est vendu en ligne et utilisé à des fins non médicales comme nootrope (afin d'améliorer les fonctions cognitives)[6],[7],[8].

Flmodafinil
Image illustrative de l’article Flmodafinil
Identification
Nom UICPA (2-Amino-2-oxoethyl)[bis(4-fluorophenyl)methyl]sulfoniumolate
Synonymes

CRL-40,941, CRL-40941, NLS-4, JBG01-41, JBG1-41, JBG1-041, Bisfluoromodafinil, Lauflumide, JBG1-048/JBG1-049, JBG01-048/JBG01-049[1]

No CAS 90280-13-0
PubChem 13271852
InChI
Propriétés chimiques
Formule C15H13F2NO2S
Masse molaire[2] 309,331 ± 0,019 g/mol
C 58,24 %, H 4,24 %, F 12,28 %, N 4,53 %, O 10,34 %, S 10,37 %,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Il a été démontré que le médicament agit de façon atypique comme un inhibiteur sélectif de la recapture de la dopamine[3],[9],[1],[10]. Il produit des effets favorisant l'éveil chez les animaux[3],[9]. Contrairement au modafinil, le flmodafinil n'influe pas sur les enzymes du cytochrome P450[3]. Chimiquement, le flmodafinil est un dérivé énantiopur du modafinil et est également connu sous le nom de bisfluoromodafinil (c'est le dérivé substitué par le cycle (R)-bis(4-fluoro) phényle du modafinil)[3],[9].

Le flmodafinil, développé par NLS Pharma[4], est en phase de développement préclinique depuis janvier 2024 pour le traitement du syndrome de fatigue chronique[4]. Aucun développement récent n'a été rapporté pour l'hypersomnie idiopathique et le développement a été interrompu pour la narcolepsie, le TDAH et la maladie d'Alzheimer[4].

Pharmacologie

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Pharmacodynamie

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Le flmodafinil est un inhibiteur sélectif de la recapture de la dopamine (IRD)[3],[9],[11]. Son affinité (K i ) pour le DAT est de 4 090 nM[11]. Au niveau du transporteur de la sérotonine (SERT), son affinité (Ki) était de 48 700 nM (12 fois inférieur à celui du DAT) et avait une affinité négligeable pour le récepteur sigma σ1 (Ki > 100 000 nM)[11]. Il a été démontré que le médicament bloque le transporteur de la dopamine (DAT) à 83 %, dans une plus grande mesure que le méthylphénidate sans effets adrénergiques concomitants défavorables[9]. Le médicament est un inhibiteur atypique des récepteur de la sérotonine (IRR), tout comme le modafinil[12],[1],[10].

Les affinités pour le DAT des énantiomères du flmodafinil et du modafinil ont également été étudiées[1],[11]. Les affinités (Ki) étaient de 5 480 nM pour l'armodafinil ((R)-modafinil), 2 970 nM pour le (S)-(+)-flmodafinil (JBG1-048) et 4 830 nM pour le (R)-(–)-flmodafinil (JBG1-049)[1],[11]. Leurs affinités pour le récepteur SERT et σ1 ont également été documentées[11]. De la même manière que le modafinil, le (S)-(+)-flmodafinil et le (R)-(–)-flmodafinil augmentent les niveaux de dopamine dans le noyau accumbens chez les animaux[1]. Il a été démontré qu'ils augmentent les niveaux de dopamine jusqu'à 150 à 200 % de la valeur de base à la dose la plus élevée évaluée[1]. Ces augmentations sont bien inférieures à celles provoquées par l'amphétamine ou la cocaïne[1],[13].

Une étude comparant les effets stimulants du flmodafinil et du modafinil a révélé que le flmodafinil prolongeait l'état d'éveil de manière significativement plus durable que le modafinil[9]. Bien qu'aucun des deux composés n'ait provoqué de rebond du sommeil, le flmodafinil a altéré l'architecture du sommeil de façon moins marquée que le modafinil[9]. Cette différence se manifestait par une réduction de la densité de puissance EEG dans les fréquences lentes (<4 Hz) après l'administration de flmodafinil, bien que les deux composés aient entraîné une augmentation de la densité de puissance par rapport au placebo[9].

Contrairement au modafinil, le flmodafinil n'est pas un inducteur des enzymes CYP3A4 ou CYP3A5 du cytochrome P450[3].

Chimie

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Le flmodafinil est un mélange racémique d'énantiomères (S)-(+)- et (R)-(–)-[12],[1]. L'énantiomère (S)-(+) a été désigné par JBG1-048 et l'énantiomère (R)-(–) a été désigné par JBG1-049[1].

Les analogues du flmodafinil comprennent le modafinil, l'armodafinil ((R)-modafinil), l'esmodafinil ((S)-modafinil), l'adrafinil (CRL-40,028 ; N-hydroxymodafinil), le fladrafinil (CRL-40,941 ; bisfluoroadrafinil) et le CE-123, entre autres.

Histoire

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Le flmodafinil a été breveté en 2013 et des recherches précliniques sont en cours depuis décembre 2015[4],[5],[14],[15],[16],[17]. Il semble qu'il ait été breveté pour la première fois dans les années 1980[18],[14].

Recherche

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La pharmacocinétique du flmodafinil est en cours d'étude[19].

Références

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(en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « Flmodafinil » (voir la liste des auteurs).
  1. ↑ a b c d e f g h i et j « Distinct effects of (R)-modafinil and its (R)- and (S)-fluoro-analogs on mesolimbic extracellular dopamine assessed by voltammetry and microdialysis in rats », Eur J Neurosci, vol. 50, no 3,‎ , p. 2045–2053 (PMID 30402972, PMCID 8294075, DOI 10.1111/ejn.14256)
  2. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  3. ↑ a b c d e f et g « From past to future: 50 years of pharmacological interventions to treat narcolepsy », Pharmacol Biochem Behav, vol. 241,‎ , p. 173804 (PMID 38852786, DOI 10.1016/j.pbb.2024.173804) :

    « Among these advancements is lauflumide (NLS-4), a forward step from earlier substances initially envisioned by Lafon Laboratories yet not realized (Dowling et al., 2017). Developed by NLS Pharmaceutics AG, lauflumide represents a cutting-edge development as a selective dopamine reuptake inhibitor. It is an enantiomerically pure R-isomer, with an enantiomeric excess exceeding 95 %, of a bis(p-fluoro) phenyl ring-substituted derivative of modafinil, showcasing the innovative work of inventor Eric Konofal (USPTO Patent 2017, US9637447B2) (Konofal, 2017). Unlike modafinil, which induces hepatic enzyme activity with repeated doses, lauflumide does not act as an inducer of cytochrome P450 (CYP) enzymes, including CYP3A4/5. In mouse models, lauflumide has demonstrated potent wake-promoting effects without the risk of hypersomnia rebound (unpublished data). Moreover, the recovery sleep following lauflumide administration is marked by a reduced amount of NREM sleep and delta wave activity, indicating a decreased need for recovery sleep despite extended periods of wakefulness induced by the drug (Luca et al., 201 ). »
  4. ↑ a b c d e et f « Lauflumide - NLS Pharmaceutics Ltd », AdisInsight, Springer Nature Switzerland AG, (consulté le )
  5. ↑ a b et c « Pipeline », monsolfoundation.ch, (consulté le )
  6. ↑ « Pharmacokinetic and pharmacodynamic of the cognitive enhancer modafinil: Relevant clinical and forensic aspects », Subst Abus, vol. 41, no 2,‎ , p. 155–173 (PMID 31951804, DOI 10.1080/08897077.2019.1700584) :

    « Modafinil is a highly researched compound, with many analogues created and studied (Figure 1); the wakefulness promoting agents CRL-40,490 and modafiendz are the fluoro and N-methyl analogs of modafinil and the CRL-40,491 is the fluoro analog of adrafinil.30,31 [...] Although the long-term effects in healthy individuals are unknown, modafinil is easily available online with limited information about the use of and potential harms related to the drug.20,209 Other possibilities available from online shops and other retail outlets include adrafinil, CRL-40,940, CRL40,941 and modafiendz.30 Alternatively to online purchase, students also report to obtain stimulants from a pharmacy with or without prescription, from colleagues, friends or family, or from an herbalist.20 »
  7. ↑ « Benefits and Harms of 'Smart Drugs' (Nootropics) in Healthy Individuals », Drugs, vol. 82, no 6,‎ , p. 633–647 (PMID 35366192, DOI 10.1007/s40265-022-01701-7) :

    « [Modafinil] is widely available for online purchase [105] and it is of interest that a range of modafinil derivatives are actively being discussed on web fora, including: adrafinil, fladrafinil, flmodafinil, and N-methyl-4,4′-difluoro-modafinil [8]. Finally, the modafinil R-enantiomer armodafinil, which is being used to improve wakefulness in patients with excessive sleepiness [106], is currently the subject of an anecdotal debate relating to its properties as a [cognitive enhancer] [107]. »
  8. ↑ « Outsmarted by nootropics? An investigation into the thermal degradation of modafinil, modafinic acid, adrafinil, CRL-40,940 and CRL-40,941 in the GC injector: formation of 1,1,2,2-tetraphenylethane and its tetra fluoro analog », Drug Test Anal, vol. 9, no 3,‎ , p. 518–528 (PMID 27928893, DOI 10.1002/dta.2142, lire en ligne)
  9. ↑ a b c d e f g et h « Lauflumide (NLS-4) Is a New Potent Wake-Promoting Compound », Front Neurosci, vol. 12,‎ , p. 519 (PMID 30158846, PMCID 6104159, DOI 10.3389/fnins.2018.00519) :

    « Preliminary findings suggest that NLS-4 is a selective dopamine reuptake inhibitor, blocking (83%) dopamine transporter (DAT), higher than methylphenidate and without deleterious effects on peripheral adrenergic systems involved in hypertension (Study 100014859 CEREP 20/03/14, unpublished data). »
  10. ↑ a et b « Pharmacological classification of centrally acting drugs using EEG in freely moving rats: an old tool to identify new atypical dopamine uptake inhibitors », Neuropharmacology, vol. 161,‎ , p. 107446 (PMID 30481526, PMCID 8369976, DOI 10.1016/j.neuropharm.2018.11.034) :

    « The atypical DUI modafinil and its F-analog, JBG1-049, decreased the power of beta, but in contrast to cocaine, none of the other frequency bands, while JHW007 did not significantly alter the EEG spectrum. [...] Comparative analysis of the effects of test drugs on EEG indicates a potential atypical profile of JBG1-049 with similar potency and effectiveness to its parent compound modafinil. [...] In summary, quantitative analysis of EEG spectra revealed different neurosignatures of typical and atypical DUIs and of other central nervous system active drugs. These data suggest that evaluation of the EEG signal can be used to identify new DUIs, such as JBG 1-049, with potential atypical profiles in the early preclinical phase of drug development and can accelerate the discovery of possible treatments for psychostimulant use disorders. »
  11. ↑ a b c d e et f « Structure-activity relationships for a series of (Bis(4-fluorophenyl)methyl)sulfinylethyl-aminopiperidines and -piperidine amines at the dopamine transporter: Bioisosteric replacement of the piperazine improves metabolic stability », European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 208,‎ , p. 112674 (PMID 32947229, PMCID 7680422, DOI 10.1016/j.ejmech.2020.112674)
  12. ↑ a et b « Modafinil and its structural analogs as atypical dopamine uptake inhibitors and potential medications for psychostimulant use disorder », Curr Opin Pharmacol, vol. 56,‎ , p. 13–21 (PMID 32927246, PMCID 8247144, DOI 10.1016/j.coph.2020.07.007) :

    « JBG1–048 and JBG1–049, two bis F-MOD enantiomers, administered intravenously, produced dose-dependent increases in DA efflux similar to, but longer lasting than those elicited by (R)-MOD [45] or MOD [42]. »
  13. ↑ « High doses of amphetamine augment, rather than disrupt, exocytotic dopamine release in the dorsal and ventral striatum of the anesthetized rat », J Neurochem, vol. 119, no 6,‎ , p. 1162–1172 (PMID 21806614, PMCID 3213283, DOI 10.1111/j.1471-4159.2011.07407.x)
  14. ↑ a et b [1], published 28 January 1986, issued 28 January 1986 
  15. ↑ « Structure-Activity Relationships at the Monoamine Transporters for a Novel Series of Modafinil (2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide) Analogues », ACS Medicinal Chemistry Letters, vol. 2, no 1,‎ , p. 48–52 (PMID 21344069, PMCID 3041981, DOI 10.1021/ml1002025)
  16. ↑ [2], published 7 November 2013, issued 2 May 2017 
  17. ↑ [3], issued 18 December 1984 
  18. ↑ « Acetamide, 2-[[bis(4-fluorophenyl)methyl]sulfinyl]- », PubChem (consulté le )
  19. ↑ « Investigations into the metabolism and elimination of flmodafinil and fladrafinil as well as their prevalence in elite sports », World Anti Doping Agency, (consulté le )
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