Wikipedia

CD44

O CD44, grupo (cluster) de diferenciación 44 ou antíxeno 44, é unha glicoproteína da superficie celular implicada en interaccións célula-célula, a adhesión e a migración celulares. En humanos, o antíxeno CD44 está codificado no xene CD44 do cromosoma 11.[1] O CD44 foi tamén denominado molécula de adhesión celular de homing (HCAM), Pgp-1 (glicoproteína fagocítica-1), antíxeno Hermes, receptor de homing do linfocito (LHR), ECM-III e HUTCH-1.

CD44
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Nomenclatura
Identificadores
externos
LocusCr. 11 p13
Padrón de expresión de ARNm
Máis información
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
960 12505
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
P16070 P15379
RefSeq
(ARNm)
NM_000610 NM_001039150
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_000601 NP_001034239
Localización (UCSC)
Cr. 11:
35.14 – 35.23 Mb 		Cr. 2:
102.64 – 102.73 Mb
PubMed (Busca)
960


12505

Distribución nos tecidos e isoformas

editar

O CD44 exprésase nun gran número de tipos celulares de mamíferos. A isoforma estándar, designada como CD44s, comprende os exóns 1–5 e 16–20 e exprésase na maioría dos tipos celulares. As variantes de empalme do CD44 conteñen exóns variables e desígnanse CD44v. Algunhas células epiteliais tamén expresan unha isoforma máis grande (CD44E), que inclúe os exóns v8–10.[2]

Función

editar

O CD44 participa nunha ampla variedade de funcións celulares, como a activación do linfocito, a recirculación e o homing, a hematopoese e a metástase tumoral.

O CD44 é un receptor para o ácido hialurónico e tamén pode interaccionar con outros ligandos, como a osteopontina, coláxenos e metaloproteinases de matriz (MMPs). A función do CD44 é controlada polas súas modificacións postraducionais. Unha modificación esencial consiste en sialofucosilacións discretas que orixinan a glicoforma que se une á selectina do CD44 chamada HCELL[3] (véxase máis abaixo).

Os transcritos deste xene sofren un complexo empalme alternativo que ten como resultado a formación de moitas isoformas funcionalmente distintas; porén, a natureza de lonxitude completa dalgunhas destas variantes non foi determinada. O empalme alternativo é no que se basea a diversidade estrutural e funcional desta proteína e pode estar relacionado coa metástase tumoral. As variantes de empalme do CD44 en células de cancro de colon presentan glicoformas HCELL sialofucosiladas que serven como ligandos das P-, L-, e E-selectinas e da fibrina, pero non do fibrinóxeno, receptores baixo condicións de fluxo hemodinámico importantes no proceso da metástase do cancro.[4][5]

A transcrición do xene CD44 está polo menos en parte activada pola beta-catenina e a vía de sinalización Wnt (tamén ligada ao desenvolvemento de tumores).

HCELL

editar

A glicoforma HCELL (do inglés Hematopoietic Cell E-selectin/L-selectin Ligand,[3] ligando de E-selectina/L-selectina de célula hematopoética) foi descuberta orixinalmente en células nais hematopoéticas humanas e blastos leucémicos,[3][6][7][8] e foi posterioremnte identificada en células cancerosas.[5][9][10][11][12] As funcións de HCELL son ser un a "receptor de homing óseo", que dirixe a migración de células nais hematopoéticas humanas e células nais mesenquimais á medula ósea.[7] A enxeñaría de glicanos ex vivo da superficie de células vivas é un método que se utilizou para impoñer a expresión de HCELL en calquera célula que exprese o CD44.[13] A glicosilación do CD44 tamén controla directamente a súa capacidade de unión á fibrina e ao fibrinóxeno inmobilizado.[4][14]

Importancia clínica

editar

Esta proteína é un determinante para o sistema do grupo sanguíneo indio.

  • O CD44, xunto co CD25, utilízase para rastrexar o desenvolvemento temperán dos timocitos na súa conversión en células T no timo.
  • A expresión do CD44 é un marcador indicativo das células T efectoras-de memoria. A proliferación das células T de memoria (activación) pode tamén ser ensaiada in vitro con etiquetaxe química con CFSE.

Ademais, as variacións no CD44 son consideradas marcadores da superficie celular para algunhas células nai cancerosas de mama e próstata. Na investigación do cancro de mama a expresión de CD44+/CD24- utilízase habitualmente como marcador para as células nais cancerosas de mama e úsase para distinguir células de cancro de mama nunha poboación enriquecida con células con características similares a células nais[15] e considerouse un indicador do incremento do tempo de supervivencia en pacientes de cancro de ovario epitelial.[16]

As células endometriais en mulleres con endometriose mostran un aumento da expresión de variantes de empalme do CD44, e un aumento da adherencia de células peritoneais.[17]

As isoformas variantes do CD44 son tamén importantes na progresión do carcinoma de célula escamosa de cabeza e pescozo.[18][19]

Entre os anticorpos monoclonais contra variantes de CD44 está o bivatuzumab para CD44v6.

CD44 no cancro

editar

O CD44 é unha molécula da superficie celular multiestrutural e multifuncional implicada na proliferación celular, diferenciación celular, migración celular, anxioxénese, presentación de citocinas, quimiocinas e factores de crecemento aos seus correspondentes receptores e no atraque de proteases na membrana plasmática, así como na sinalización para a supervivencia celular. Todas estas propiedades biolóxicas son esenciais para as actividades fisiolóxicas de células normais, pero están tamén asociadas coas actividades patolóxicas das células cancerosas. Os experimentos en animais mostraron que a unión ao CD44 de anticorpos, oligonucleótidos antisentido e proteínas CD44 solubles reduce marcadamente as actividades malignas de varios neoplasmas, acentuando o potencial terapéutico de axentes anti-CD44.

Son esenciais altos niveis da molécula de adhesión CD44 en células leucémicas para xerar leucemia.[20] Ademais, como o empalme alternativo e as modificacións postraducionais xeran moitas secuencias diferentes do CD44, incluíndo, quizais, secuencias específicas de tumores, a produción de axentes anti-CD44 específicos de tumores pode ser unha estratexia terapéutica realista.[21]

En moitos cancros (o cancro renal e o linfoma non de Hodgkin son excepcións), un alto nivel de expresión de CD44 non está sempre asociado cun resultado desfavorable.[22] Ao contrario, nalgúns neoplasmas a regulación á alza de CD44 está asociada cun resultado favorable. Isto é certo no cancro de próstata, onde a variante de transcrición CD44v5 (que inclúe o quinto exón 'v5') está asociada cun mellor prognóstico (aumento do tempo de recorrencia despois da cirurxía).[23][22] No cancro de próstata a exclusión do exón v5 por empalme alternativo está asociado coa presenza da proteína de unión ao ARN KHDRBS1, pero queda incluído en presenza dun aumento de YTHDC1 ou da expresión de metadherina.[23]

Noutros casos, diferentes grupos de investigadores que analizaron a mesma doenza neoplástica chegaron a conclusións contaditorias sobre a correlación entre a expresión de CD44 e a prognose da doenza, posiblemente debido a diferenzas na metodoloxía. Estes problemas deben resolverse antes de aplicar terapias anti-CD44 en cancros humanos.[22]

Interaccións

editar

CD44 interacciona con:

Notas

editar
  1. ↑ Spring FA, Dalchau R, Daniels GL, Mallinson G, Judson PA, Parsons SF, Fabre JW, Anstee DJ (maio de 1988). "The Ina and Inb blood group antigens are located on a glycoprotein of 80,000 MW (the CDw44 glycoprotein) whose expression is influenced by the In(Lu) gene". Immunology 64 (1): 37–43. PMC 1385183. PMID 2454887. 
  2. ↑ Goodison S, Urquidi V, Tarin D (agosto de 1999). "CD44 cell adhesion molecules". Molecular Pathology 52 (4): 189–96. PMC 395698. PMID 10694938. doi:10.1136/mp.52.4.189. 
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 Oxley SM, Sackstein R (novembro de 1994). "Detection of an L-selectin ligand on a hematopoietic progenitor cell line". Blood 84 (10): 3299–306. PMID 7524735. doi:10.1182/blood.V84.10.3299.3299. 
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 Alves CS, Burdick MM, Thomas SN, Pawar P, Konstantopoulos K (abril de 2008). "The dual role of CD44 as a functional P-selectin ligand and fibrin receptor in colon carcinoma cell adhesion". American Journal of Physiology. Cell Physiology 294 (4): C907–16. PMID 18234849. doi:10.1152/ajpcell.00463.2007. 
  5. ↑ 5,0 5,1 Hanley WD, Burdick MM, Konstantopoulos K, Sackstein R (xullo de 2005). "CD44 on LS174T colon carcinoma cells possesses E-selectin ligand activity". Cancer Research 65 (13): 5812–7. PMID 15994957. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-4557. 
  6. ↑ Sackstein R, Dimitroff CJ (outubro de 2000). "A hematopoietic cell L-selectin ligand that is distinct from PSGL-1 and displays N-glycan-dependent binding activity". Blood 96 (8): 2765–74. PMID 11023510. doi:10.1182/blood.V96.8.2765. 
  7. ↑ 7,0 7,1 Sackstein R, Merzaban JS, Cain DW, Dagia NM, Spencer JA, Lin CP, Wohlgemuth R (febreiro de 2008). "Ex vivo glycan engineering of CD44 programs human multipotent mesenchymal stromal cell trafficking to bone". Nature Medicine 14 (2): 181–7. PMID 18193058. doi:10.1038/nm1703. 
  8. ↑ Dimitroff CJ, Lee JY, Rafii S, Fuhlbrigge RC, Sackstein R (xuño de 2001). "CD44 is a major E-selectin ligand on human hematopoietic progenitor cells". The Journal of Cell Biology 153 (6): 1277–86. PMC 2192031. PMID 11402070. doi:10.1083/jcb.153.6.1277. 
  9. ↑ Burdick MM, Chu JT, Godar S, Sackstein R (maio de 2006). "HCELL is the major E- and L-selectin ligand expressed on LS174T colon carcinoma cells". The Journal of Biological Chemistry 281 (20): 13899–905. PMID 16565092. doi:10.1074/jbc.M513617200. 
  10. ↑ 10,0 10,1 Hanley WD, Napier SL, Burdick MM, Schnaar RL, Sackstein R, Konstantopoulos K (febreiro de 2006). "Variant isoforms of CD44 are P- and L-selectin ligands on colon carcinoma cells". FASEB Journal 20 (2): 337–9. PMID 16352650. doi:10.1096/fj.05-4574fje. 
  11. ↑ 11,0 11,1 Napier SL, Healy ZR, Schnaar RL, Konstantopoulos K (febreiro de 2007). "Selectin ligand expression regulates the initial vascular interactions of colon carcinoma cells: the roles of CD44v and alternative sialofucosylated selectin ligands". The Journal of Biological Chemistry 282 (6): 3433–41. PMID 17135256. doi:10.1074/jbc.M607219200. 
  12. ↑ 12,0 12,1 Thomas SN, Zhu F, Schnaar RL, Alves CS, Konstantopoulos K (xuño de 2008). "Carcinoembryonic antigen and CD44 variant isoforms cooperate to mediate colon carcinoma cell adhesion to E- and L-selectin in shear flow". The Journal of Biological Chemistry 283 (23): 15647–55. PMC 2414264. PMID 18375392. doi:10.1074/jbc.M800543200. 
  13. ↑ Sackstein R (xullo de 2009). "Glycosyltransferase-programmed stereosubstitution (GPS) to create HCELL: engineering a roadmap for cell migration". Immunological Reviews 230 (1): 51–74. PMC 4306344. PMID 19594629. doi:10.1111/j.1600-065X.2009.00792.x. 
  14. ↑ 14,0 14,1 Alves CS, Yakovlev S, Medved L, Konstantopoulos K (xaneiro de 2009). "Biomolecular characterization of CD44-fibrin(ogen) binding: distinct molecular requirements mediate binding of standard and variant isoforms of CD44 to immobilized fibrin(ogen)". The Journal of Biological Chemistry 284 (2): 1177–89. PMC 2613610. PMID 19004834. doi:10.1074/jbc.M805144200. 
  15. ↑ Li F, Tiede B, Massagué J, Kang Y (xaneiro de 2007). "Beyond tumorigenesis: cancer stem cells in metastasis". Cell Research 17 (1): 3–14. PMID 17179981. doi:10.1038/sj.cr.7310118. 
  16. ↑ Sillanpää S, Anttila MA, Voutilainen K, Tammi RH, Tammi MI, Saarikoski SV, Kosma VM (novembro de 2003). "CD44 expression indicates favorable prognosis in epithelial ovarian cancer". Clinical Cancer Research 9 (14): 5318–24. PMID 14614016. 
  17. ↑ Griffith JS, Liu YG, Tekmal RR, Binkley PA, Holden AE, Schenken RS (abril de 2010). "Menstrual endometrial cells from women with endometriosis demonstrate increased adherence to peritoneal cells and increased expression of CD44 splice variants". Fertility and Sterility 93 (6): 1745–9. PMC 2864724. PMID 19200980. doi:10.1016/j.fertnstert.2008.12.012. 
  18. ↑ Wang SJ, Wong G, de Heer AM, Xia W, Bourguignon LY (agosto de 2009). "CD44 variant isoforms in head and neck squamous cell carcinoma progression". The Laryngoscope 119 (8): 1518–30. PMC 2718060. PMID 19507218. doi:10.1002/lary.20506. 
  19. ↑ Assimakopoulos D, Kolettas E, Patrikakos G, Evangelou A (outubro de 2002). "The role of CD44 in the development and prognosis of head and neck squamous cell carcinomas". Histology and Histopathology 17 (4): 1269–81. PMID 12371152. 
  20. ↑ Quere R, Andradottir S, Brun A, Zubarev R, Karlsson G, Olsson K, Magnusson M, Cammenga J, Karlsson S (marzo de 2010). "High levels of the adhesion molecule CD44 on leukemic cells generate acute myeloid leukemia relapse after withdrawal of the initial transforming event". Leukemia 25 (3): 515–526. PMC 3072510. PMID 21116281. doi:10.1038/leu.2010.281. 
  21. ↑ Eibl RH, Pietsch T, Moll J, Skroch-Angel P, Heider KH, von Ammon K, Wiestler OD, Ponta H, Kleihues P, Herrlich P (decembro de 1995). "Expression of variant CD44 epitopes in human astrocytic brain tumors". Journal of Neuro-Oncology 26 (3): 165–70. PMID 8750182. doi:10.1007/bf01052619. 
  22. ↑ 22,0 22,1 22,2 Naor D, Nedvetzki S, Golan I, Melnik L, Faitelson Y (novembro de 2002). "CD44 in cancer". Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences 39 (6): 527–79. PMID 12484499. doi:10.1080/10408360290795574. 
  23. ↑ 23,0 23,1 Luxton, Hayley J.; Simpson, Benjamin S.; Mills, Ian G.; Brindle, Nicola R.; Ahmed, Zeba; Stavrinides, Vasilis; Heavey, Susan; Stamm, Stefan; Whitaker, Hayley C. (2019-08-23). "The Oncogene Metadherin Interacts with the Known Splicing Proteins YTHDC1, Sam68 and T-STAR and Plays a Novel Role in Alternative mRNA Splicing". Cancers 11 (9): 1233. ISSN 2072-6694. PMC 6770463. PMID 31450747. doi:10.3390/cancers11091233. 
  24. ↑ Bourguignon LY, Singleton PA, Zhu H, Diedrich F (agosto de 2003). "Hyaluronan-mediated CD44 interaction with RhoGEF and Rho kinase promotes Grb2-associated binder-1 phosphorylation and phosphatidylinositol 3-kinase signaling leading to cytokine (macrophage-colony stimulating factor) production and breast tumor progression". The Journal of Biological Chemistry 278 (32): 29420–34. PMID 12748184. doi:10.1074/jbc.M301885200. 
  25. ↑ Chen X, Khajeh JA, Ju JH, Gupta YK, Stanley CB, Do C, Heller WT, Aggarwal AK, Callaway DJ, Bu Z (marzo de 2015). "Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate clusters the cell adhesion molecule CD44 and assembles a specific CD44-Ezrin heterocomplex, as revealed by small angle neutron scattering". The Journal of Biological Chemistry 290 (10): 6639–52. PMC 4358296. PMID 25572402. doi:10.1074/jbc.M114.589523. 
  26. ↑ Midgley AC, Rogers M, Hallett MB, Clayton A, Bowen T, Phillips AO, Steadman R (maio de 2013). "TGF-β1-stimulated fibroblast to myofibroblast differentiation is mediated by HA-facilitated EGFR and CD44 co-localization in lipid rafts". The Journal of Biological Chemistry 288 (21): 14824–38. PMC 3663506. PMID 23589287. doi:10.1074/jbc.M113.451336. 
  27. ↑ Jalkanen S, Jalkanen M (Feb 1992). "Lymphocyte CD44 binds the COOH-terminal heparin-binding domain of fibronectin". The Journal of Cell Biology 116 (3): 817–25. PMC 2289325. PMID 1730778. doi:10.1083/jcb.116.3.817. 
  28. ↑ 28,0 28,1 Ilangumaran S, Briol A, Hoessli DC (maio de 1998). "CD44 selectively associates with active Src family protein tyrosine kinases Lck and Fyn in glycosphingolipid-rich plasma membrane domains of human peripheral blood lymphocytes". Blood 91 (10): 3901–8. PMID 9573028. doi:10.1182/blood.V91.10.3901. 
  29. ↑ Aruffo A, Stamenkovic I, Melnick M, Underhill C, Seed B (Jul 1990). "CD44 is the principal cell surface receptor for hyaluronate". Cell 61 (7): 1303–13. PMID 1694723. doi:10.1016/0092-8674(90)90694-A. 
  30. ↑ Taher TE, Smit L, Griffioen AW, Schilder-Tol EJ, Borst J, Pals ST (febreiro de 1996). "Signaling through CD44 is mediated by tyrosine kinases. Association with p56lck in T lymphocytes". The Journal of Biological Chemistry 271 (5): 2863–7. PMID 8576267. doi:10.1074/jbc.271.5.2863. 
  31. ↑ Zohar R, Suzuki N, Suzuki K, Arora P, Glogauer M, McCulloch CA, Sodek J (xullo de 2000). "Intracellular osteopontin is an integral component of the CD44-ERM complex involved in cell migration". Journal of Cellular Physiology 184 (1): 118–30. PMID 10825241. doi:10.1002/(SICI)1097-4652(200007)184:1<118::AID-JCP13>3.0.CO;2-Y. 
  32. ↑ Bourguignon LY, Zhu H, Shao L, Chen YW (marzo de 2001). "CD44 interaction with c-Src kinase promotes cortactin-mediated cytoskeleton function and hyaluronic acid-dependent ovarian tumor cell migration". The Journal of Biological Chemistry 276 (10): 7327–36. PMID 11084024. doi:10.1074/jbc.M006498200. 
  33. ↑ Shi XR, Leng L, Wang T, Wang WK, Du X, Li J, McDonald C, Chen Z, Murphy JW, Lolis E, Noble P, Knudson W, Bucala R (outubro de 2006). "CD44Is the Signaling Component of the Macrophage Migration Inhibitory Factor-CD74 Receptor Complex". Journal of Immunity 25 (4): 595–606. PMC 3707630. PMID 17045821. doi:10.1016/j.immuni.2006.08.020. 

Véxase tamén

editar

Bibliografía

editar

Ligazóns externas

editar
Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=CD44&oldid=6575002»
  NODES
Association 1
todo 3