Factor VIII
O factor VIII de coagulación (FVIII) é unha proteína esencial para a coagulación do sangue, tamén chamada factor anihemofílico (AHF). Nos humanos o factor VIII está codificado polo xene F8 do cromosoma X.[1][2]
| Factor de coagulación VIII, compoñente procoagulante | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||
| Estruturas dispoñibles | |||||||||
| PDB | Buscar ortólogos: PDBe, RCSB | ||||||||
| Identificadores | |||||||||
| Símbolos | F8 (HGNC: 3546) ; AHF; DXS1253E; F8B; F8C; FVIII; HEMA | ||||||||
| Identificadores externos | |||||||||
| Locus | Cr. X [1] | ||||||||
| |||||||||
| Padrón de expresión de ARNm | |||||||||
 | |||||||||
| Máis información | |||||||||
| Ortólogos | |||||||||
| Especies |
| ||||||||
| Entrez |
| ||||||||
| Ensembl |
| ||||||||
| UniProt |
| ||||||||
| RefSeq (ARNm) |
| ||||||||
| RefSeq (proteína) NCBI |
| ||||||||
| Localización (UCSC) |
| ||||||||
| PubMed (Busca) |
| ||||||||
Os defectos neste xene orixinan hemofilia A, un trastorno de coagulación recesivo ligado ao cromosoma X.[3] O factor VIII prodúcese nas células sinusoidais do fígado e en células endoteliais non hepáticas localizadas por todo o corpo. Esta proteína circula no torrente sanguíneo en forma inactiva, unido a outra moléculas chamada factor de von Willebrand, ata que se produce unha lesión que dana os vasos sanguíneos.[4] En resposta a unha destas lesións, o factor de coagulación VIII é activado e sepárase do factor de von Willebrand. A proteína activa (que se adoita denominar factor VIIIa) interacciona con outro factor de coagulación chamado factor IX. Esta interacción inicia unha cadea de reaccións químicas adicionais que forma un coágulo sanguíneo.[4]
O factor VIII participa na coagulación do sangue; é un cofactor do factor IXa, o cal, en presenza de Ca2+ e fosfolípidos, forma un complexo que converte o factor X na súa forma activada Xa. O xene do factor VIII produce dous transcritos por empalme alternativo. A variante de transcrición 1 codifica unha gran glicoproteína, a isoforma a, que circula no plasma e asóciase co factor de von Willebrand nun complexo non covalente. Esta proteína sofre múltiples eventos de clivaxe. A variante de transcrición 2 codifica unha putativa pequena proteína, a isoforma b, que consta principalmente do domino de unión a fosfolípidos do factor VIIIc. Este dominio de unión é esencial para a actividade coagulante.[5]
As persoas con altos niveis de factor VIII teñen maior risco de sufrir trombose venosa profunda e embolia pulmonar.[6] O cobre é un cofactor necesario para o factor VIII e a deficiencia de cobre incrementa a actividade do factor VIII.[7]
Hai unha formulación farmacéutica con factor VIII que está na Lista modelo de medicinas esenciais da OMS, onde figuran as medicinas máis importantes necesarias nun sistema sanitario básico.[8]
Xenética
editar
O factor VIII foi caracterizado primeiro en 1984 por científicos de Genentech.[9] O xene do factor VIII está localizado no cromosoma X (Xq28) e presenta unha estrutura primaria interesante, xa que outro xene está incrustado dentro dun dos seus intróns.[10]
Estrutura
editarO factor VIII é unha proteína que consta de seis dominios: A1-A2-B-A3-C1-C2 e é homólogo do factor V.
Os dominios A son homólogos dos dominios A da proteína que se une ao cobre ceruloplasmina.[11] Os dominios C pertencen á familia de dominio de discoidina de unión a fosfolípidos, e o dominio C2 media na unión a membranas.[12]
A activación do factor VIII orixinando o factor VIIIa faise por clivaxe e liberación do dominio B, que se elimina. A proteína queda entón dividida nunha cadea pesada, que consta dos dominios A1-A2, e unha cadea lixeira, que consta dos dominios A3-C1-C2. Ambos forman un complexo non covalente de maneira dependente do calcio. Este complexo é o factor VIIIa procoagulante.[13]
Fisioloxía
editarO factor VIII é unha glicoproteína procofactor. Aínda que o sitio primario de liberación en humanos é ambiguo, é sintetizado e liberado no torrente sanguíneo polo endotelio vascular, glomerular e tubular e as células sinusoidais do fígado.[14] A hemofilia A foi corrixida por medio dun transplante de fígado.[15] O transplante de hepatocitos non foi efectivo, pero o de células endoteliais de fígado si.[15]
No sangue circula principalmente en forma dun complexo estable unido non covalentemente co factor de von Willebrand. Despois de ser activado pola trombina (factor IIa), disóciase do complexo para interaccionar co factor IXa na fervenza de coagulación. É un cofactor para o factor IXa na activación do factor X, que, á súa vez, co seu cofactor factor Va, activa máis trombina. A trombina cliva o fibrinóxeno a fibrina, a cal se polimeriza e establece enlaces cruzados (usando o factor XIII) nun coágulo sanguíneo.
Como xa non está protexido polo factor de von Willebrand, o factor VIIIa é inactivado proteoliticamente no proceso (maiormente pola proteína C activada e o factor IXa) e eliminado rapidamente da circulación sanguínea.
O factor VIII non é afectado por enfermidades do fígado. De feito, os seus niveis xeralmente aumentan neses casos.[16][17]
Uso médico
editarO factor VIII concentrado de plasma sanguíneo de doantes, ou alternativamente o FVIIa recombinante pode administrarse a hemofílicos para que recuperen a hemostase.
A formación de anticorpos contra o factor VIII pode ser tamén unha preocupación importante en pacientes que reciben terapia contra as hemorraxias; a incidencia destes inhibidores depende de varias proteínas factores, como o propio factor VIII.[18]
Escándalo de contaminación
editarNa década de 1980, houbo controversia sobre a venda dalgúns produtos farmacéuticos hemoderivados contaminados polo virus VIH e non debidamente tratados con calor.[19][20] O produto foi vendido en Asia, Latinoamérica e algúns países europeos, pero a FDA non permitiu a súa venda nos Estados Unidos.[20][21]
A principios da década dos 1990, as compañías farmacéuticas empezaron a producir factores de coagulación sintéticos recombinantes, o que agora impide case todas as formas de transmisión de enfermidades durante as terapias con produtos sanguíneos.
Notas
editar- ↑ Toole JJ, Knopf JL, Wozney JM, Sultzman LA, Buecker JL, Pittman DD, Kaufman RJ, Brown E, Shoemaker C, Orr EC (1984). "Molecular cloning of a cDNA encoding human antihaemophilic factor". Nature 312 (5992): 342–7. PMID 6438528. doi:10.1038/312342a0.
- ↑ Truett MA, Blacher R, Burke RL, Caput D, Chu C, Dina D, Hartog K, Kuo CH, Masiarz FR, Merryweather JP (October 1985). "Characterization of the polypeptide composition of human factor VIII:C and the nucleotide sequence and expression of the human kidney cDNA". Dna 4 (5): 333–49. PMID 3935400. doi:10.1089/dna.1985.4.333.
- ↑ Antonarakis SE (July 1995). "Molecular genetics of coagulation factor VIII gene and hemophilia A". Thrombosis and Haemostasis 74 (1): 322–8. PMID 8578479.
- ↑ 4,0 4,1 "NIH: F8 - coagulation factor VIII". National Institutes of Health.
- ↑ "Entrez Gene: F8 coagulation factor VIII, procoagulant component (hemophilia A)".
- ↑ Jenkins PV, Rawley O, Smith OP, O'Donnell JS (June 2012). "Elevated factor VIII levels and risk of venous thrombosis". British Journal of Haematology 157 (6): 653–63. PMID 22530883. doi:10.1111/j.1365-2141.2012.09134.x.
- ↑ Milne DB, Nielsen FH (March 1996). "Effects of a diet low in copper on copper-status indicators in postmenopausal women". The American Journal of Clinical Nutrition 63 (3): 358–64. PMID 8602593.
- ↑ "19th WHO Model List of Essential Medicines (April 2015)" (PDF). WHO. April 2015. Consultado o May 10, 2015.
- ↑ Gitschier J, Wood WI, Goralka TM, Wion KL, Chen EY, Eaton DH, Vehar GA, Capon DJ, Lawn RM (November 1984). "Characterization of the human factor VIII gene". Nature 312 (5992): 326–30. PMID 6438525.
- ↑ Levinson B, Kenwrick S, Lakich D, Hammonds G, Gitschier J (May 1990). "A transcribed gene in an intron of the human factor VIII gene". Genomics 7 (1): 1–11. PMID 2110545. doi:10.1016/0888-7543(90)90512-S.
- ↑ Villoutreix BO, Dahlbäck B (June 1998). "Structural investigation of the A domains of human blood coagulation factor V by molecular modeling". Protein Science 7 (6): 1317–25. PMC 2144041. PMID 9655335. doi:10.1002/pro.5560070607.
- ↑ Macedo-Ribeiro S, Bode W, Huber R, Quinn-Allen MA, Kim SW, Ortel TL, Bourenkov GP, Bartunik HD, Stubbs MT, Kane WH, Fuentes-Prior P (November 1999). "Crystal structures of the membrane-binding C2 domain of human coagulation factor V". Nature 402 (6760): 434–9. PMID 10586886. doi:10.1038/46594.
- ↑ Thorelli E, Kaufman RJ, Dahlbäck B (June 1998). "The C-terminal region of the factor V B-domain is crucial for the anticoagulant activity of factor V". The Journal of Biological Chemistry 273 (26): 16140–5. PMID 9632668. doi:10.1074/jbc.273.26.16140.
- ↑ Kumar; Abbas; Fausto (2005). Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Pennsylvania: Elsevier. p. 655. ISBN 1-889325-04-X.
- ↑ 15,0 15,1 Kaushansky K, Lichtman M, Beutler E, Kipps T, Prchal J, Seligsohn U. (2010; edition 8) Williams Hematology. McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-162151-9
- ↑ Hollestelle MJ, Geertzen HG, Straatsburg IH, van Gulik TM, van Mourik JA (February 2004). "Factor VIII expression in liver disease". Thrombosis and Haemostasis 91 (2): 267–75. PMID 14961153. doi:10.1160/th03-05-0310.
- ↑ R. Rubin; L. Leopold (1998). Hematologic Pathophysiology. Madison, Conn: Fence Creek Publishing. ISBN 1-889325-04-X.
- ↑ Lozier J (2004). "Overview of Factor VIII Inhibitors". CMEonHemophilia.com. Arquivado dende o orixinal o 16 de decembro de 2008. Consultado o 2009-01-07.
- ↑ "Companies". Factor 8 Campaign UK.
- ↑ 20,0 20,1 Bogdanich W, Koli E (2003-05-22). "2 Paths of Bayer Drug in 80's: Riskier One Steered Overseas". The New York Times. Consultado o 2009-01-07.
- ↑ "Contaminated Blood Scandal". Factor 8 Campaign UK.
Véxase tamén
editarBibliografía
editar- Gitschier J (1991). "The molecular basis of hemophilia A". Annals of the New York Academy of Sciences 614 (1 Process in Va): 89–96. PMID 1902642. doi:10.1111/j.1749-6632.1991.tb43694.x.
- White GC, Shoemaker CB (January 1989). "Factor VIII gene and hemophilia A". Blood 73 (1): 1–12. PMID 2491949.
- Antonarakis SE, Kazazian HH, Tuddenham EG (1995). "Molecular etiology of factor VIII deficiency in hemophilia A". Human Mutation 5 (1): 1–22. PMID 7728145. doi:10.1002/humu.1380050102.
- Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K (December 1998). "The life cycle of coagulation factor VIII in view of its structure and function". Blood 92 (11): 3983–96. PMID 9834200.
- Saenko EL, Ananyeva N, Kouiavskaia D, Schwinn H, Josic D, Shima M, Hauser CA, Pipe S (August 2002). "Molecular defects in coagulation Factor VIII and their impact on Factor VIII function". Vox Sanguinis 83 (2): 89–96. PMID 12201837. doi:10.1046/j.1423-0410.2002.00183.x.
- Lollar P (August 2002). "Molecular characterization of the immune response to factor VIII". Vox Sanguinis. 83. 83 Suppl 1: 403–8. PMID 12617176. doi:10.1111/j.1423-0410.2002.tb05342.x.
- Fay PJ (March 2004). "Activation of factor VIII and mechanisms of cofactor action". Blood Reviews 18 (1): 1–15. PMID 14684146. doi:10.1016/S0268-960X(03)00025-0.
- Lavigne-Lissalde G, Schved JF, Granier C, Villard S (October 2005). "Anti-factor VIII antibodies: a 2005 update". Thrombosis and Haemostasis 94 (4): 760–9. PMID 16270627. doi:10.1160/TH05-02-0118.
- Fang H, Wang L, Wang H (2007). "The protein structure and effect of factor VIII". Thrombosis Research 119 (1): 1–13. PMID 16487577. doi:10.1016/j.thromres.2005.12.015.
Ligazóns externas
editar- GeneReviews/NCBI/NIH/UW entrada en Hemophilia A
- The Coagulation Factor VIII Protein
- Factor VIII Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.