Hormona liberadora da gonadotropina

A hormona liberadora da gonadotropina (GnRH, gonadotropin-releasing hormone), tamén chamada hormona liberadora da hormona luteinizante (LHRH), luliberina e gonadoliberina, é unha hormona peptídica hipotalámica de 10 aminoácidos responsable de estimular na adenohipófise ou pituitaria anterior a liberación da hormona estimulante dos folículos (FSH) e da hormona luteinizante (LH). A GnRH sintetízase e libérase nas neuronas do hipotálamo e dise que é unha hormona trópica porque a súa diana é outra glándula endócrina. O péptido pertence á familia da hormona liberadora da gonadotropina (comprende tres formas, unha delas só atopada nos peixes).

Produción

O xene GNRH1 codifica o precursor da GnRH e está localizado no cromosoma 8. Nos mamíferos, o produto final, un decapéptido liñal, sintetízase a partir dunha preprohormona de 92 aminoácidos no hipotálamo preóptico anterior.

Estrutura

A identidade da GnRH foi determinada en 1977 polos gañadores do premio Nobel Roger Guillemin e Andrew V. Schally. A súa secuencia é:

piroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂

A GnRH como neurohormona

A GnRH é considerada unha neurohormona, unha hormona producida en células neuronais específicas e liberada por unha terminación neuronal. Unha área fundamental para a produción de GNRH é a área preóptica do hipotálamo, a cal contén a maioría das neuronas que segregan a GnRH. As neuronas secretoras de GnRH orixínanse na rexión nasal e migran ao cerebro, onde están dispersas entre o septo medio do hipotálamo e conectadas por dendritas moi longas, de máis de 1 milímetro. Estas agrúpanse todas xuntas, polo que reciben impulsos sinápticos compartidos, un proceso que lles permite sincronizar a súa liberación de GnRH.^[1]

A GnRH segrégase ao sistema portal hipofisario de vasos sanguíneos na eminencia media. O sangue portal leva a GnRH á glándula hipófise ou pituitaria, a cal contén células gonadotropas, nas cales a GnRH activa o receptor da hormona liberadora da gonadotropina (GnRHR), un receptor transmembrana acoplado á proteína G que estimula a isoforma beta da fosfoinosítido fosfolipase C, a cal mobiliza calcio e a proteína quinase C. Isto dá lugar á activación de proteínas implicadas na síntese e secreción das gonadotropinas LH e FSH. A GnRH é degradada por proteólise en só cinco minutos.

Control da produción de FSH e LH

Na hipófise, a GnRH estimula a síntese e secreción das gonadotropinas hormona estimulante dos folículos (FSH), e hormona luteinizante (LH). Estes procesos están controlados pola intensidade e frecuencia dos pulsos de GnRH, e pola retroalimentación exercida polos andróxenos e estróxenos. Os pulsos de baixa frecuencia de GnRH levan á liberación de FSH, entanto que os pulsos de alta frecuencia estimulan a liberación de LH.

Hai diferenzas entre machos e femias na secreción de GnRH. Nos machos, a GnRH segrégase en pulsos de frecuencia constante, pero nas mulleres a frecuencia dos pulsos varía durante o ciclo menstrual, e hai unha gran ondada de GnRH xusto antes da ovulación.

A secreción de GnRH é pulsátil en todos os vertebrados, e é necesaria para a función reprodutiva. Así, unha soa hormona, GnRH1, controla o complexo proceso do crecemento dos folículos ováricos, a ovulación, e o mantemento do corpo lúteo nas femias, e a espermatoxénese nos machos.

Actividade

A actividade da GnRH é moi baixa durante a nenez, e actívase na puberdade. Durante os anos reprodutivos, os pulsos desta hormona son fundamentais para que o proceso reprodutivo funcione correctamente e se controle polos bucles de retroalimentación. Porén, unha vez que se establece o embarazo, xa non se require a actividade da GnRH. A actividade pulsátil pode ser interrompida por doenzas hipotalámico-hipofisarias, xa sexan disfuncións (por exemplo, supresión hipotalámica) ou lesións orgánicas (trauma, tumor). Os niveis elevados de prolactina fan diminuír a actividade da GnRH. Polo contrario, a hiperinsulinemia incrementa a actividade pulsátil, o que altera a actividade da LH e FSH, como se pode ver na síndrome de ovario poliquístico (PCOS). A produción de GnRH está ausente conxenitamente na síndrome de Kallmann.

As neuronas secretoras de GnRH están reguladas por diversas neuronas aferentes, que utilizan varios neurotransmisores (como norepinefrina, GABA, glutamato). Por exemplo, a dopamina parece estimular a liberación de LH (a través da GnRH) en femias estimuladas con estróxeno e proxesterona; e a dopamina parece inhibir a liberación de LH en femias ás que se estirpou o ovario.^[2] A kisspeptina (proteína ligando de receptores asociados á proteína G) parece ser un importante regulador da liberación de GnRH.^[3] A liberación de GnRH pode tamén ser regulada polo estróxeno. Informouse de que hai neuronas produtoras de kisspeptina que tamén expresan o receptor do estróxeno alfa.^[4]

A GnRH noutros órganos

A GnRH atópase noutros órganos ademais de no hipotálamo e hipófise, e o seu papel noutros procesos vitais non se comprende aínda ben. Por exemplo, probablemente a GnRH1 xoga un papel GnRH1 na placenta e nas gónadas. A GnRH e os receptores de GnRH tamén se atopan nos tecidos con cánceres de mama, ovario, próstata, e endometrio.^[5]

Medicación

Disponse de GnRH inxectable en forma de gonadorelina hidrocloruro (Factrel®) e gonadorelina diacetato tetrahidrato (Cystorelin®). Nalgúns estudos utilizouse administrado por infusión para inducir a ovulación en pacientes con hipogonadismo hipotalámico. Tamén se usa en veterinaria como tratamento de gando con enfermidade ovárica quística. O seu análogo Leuprolide utilízase en infusión continua para tratar o cancro de mama, endometriose, cáncer de próstata, e puberdade precoz.

Agonistas e antagonistas

Aínda que a GnRH foi sintetizada nos laboratorios e está dispoñible, a súa curta vida media no corpo require a súa infusión continua para un uso clínico. Fármacos con modificacións da estrutura do decapéptido da GnRH son análogos da GnRH que estimulan (agonistas da GnRH1) ou suprimen (antagonistas da GnRH) as gonadotropinas. Os agonistas poden exercer un efecto supresor prolongado.

Notas

↑ Campbell RE, Gaidamaka G, Han SK, Herbison AE (2009). "Dendro-dendritic bundling and shared synapses between gonadotropin-releasing hormone neurons". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106 (26): 10835–40. PMC 2705602. PMID 19541658. doi:10.1073/pnas.0903463106.
↑ Brown RM (1994). Cambridge University Press, ed. An introduction to Neuroendocrinology. ISBN 0-521-42665-0.
↑ Dungan HM, Clifton DK, Steiner RA (2006). "Minireview: kisspeptin neurons as central processors in the regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion". Endocrinology 147 (3): 1154–8. PMID 16373418. doi:10.1210/en.2005-1282.
↑ Franceschini I, Lomet D, Cateau M, Delsol G, Tillet Y, Caraty A (2006). "Kisspeptin immunoreactive cells of the ovine preoptic area and arcuate nucleus co-express estrogen receptor alpha". Neurosci. Lett. 401 (3): 225–30. PMID 16621281. doi:10.1016/j.neulet.2006.03.039.
↑ Schally AV (1999). "Luteinizing hormone-releasing hormone analogs: their impact on the control of tumorigenesis.". Peptides 20 (10): 1247–62. PMID 10573298. doi:10.1016/S0196-9781(99)00130-8.

Véxase tamén

Bibliografía

Flanagan CA, Millar RP, Illing N (1998). "Advances in understanding gonadotrophin-releasing hormone receptor structure and ligand interactions". Rev. Reprod. 2 (2): 113–20. PMID 9414473. doi:10.1530/ror.0.0020113.
Leung PC, Cheng CK, Zhu XM (2004). "Multi-factorial role of GnRH-I and GnRH-II in the human ovary". Mol. Cell. Endocrinol. 202 (1–2): 145–53. PMID 12770744. doi:10.1016/S0303-7207(03)00076-5.
Gründker C, Emons G (2004). "Role of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) in ovarian cancer". Reprod. Biol. Endocrinol. 1: 65. PMC 239893. PMID 14594454. doi:10.1186/1477-7827-1-65.
Limonta P, Moretti RM, Marelli MM, Motta M (2004). "The biology of gonadotropin hormone-releasing hormone: role in the control of tumor growth and progression in humans". Frontiers in neuroendocrinology 24 (4): 279–95. PMID 14726258. doi:10.1016/j.yfrne.2003.10.003.
Janáky T, Juhász A, Bajusz S; et al. (1992). "Analogues of luteinizing hormone-releasing hormone containing cytotoxic groups". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (3): 972–6. PMC 48367. PMID 1310542. doi:10.1073/pnas.89.3.972.
Healey SC, Martin NG, Chenevix-Trench G (1991). "NcoI RFLP of the human LHRH gene on chromosome 8p". Nucleic Acids Res. 19 (21): 6059. PMC 329079. PMID 1682898. doi:10.1093/nar/19.21.6059.
Williamson P, Lang J, Boyd Y (1992). "The gonadotropin-releasing hormone (Gnrh) gene maps to mouse chromosome 14 and identifies a homologous region on human chromosome 8". Somat. Cell Mol. Genet. 17 (6): 609–15. PMID 1767338. doi:10.1007/BF01233626.
Hayflick JS, Adelman JP, Seeburg PH (1989). "The complete nucleotide sequence of the human gonadotropin-releasing hormone gene". Nucleic Acids Res. 17 (15): 6403–4. PMC 318303. PMID 2671939. doi:10.1093/nar/17.15.6403.
Nikolics K, Mason AJ, Szönyi E; et al. (1985). "A prolactin-inhibiting factor within the precursor for human gonadotropin-releasing hormone". Nature 316 (6028): 511–7. PMID 2863757. doi:10.1038/316511a0.
Adelman JP, Mason AJ, Hayflick JS, Seeburg PH (1986). "Isolation of the gene and hypothalamic cDNA for the common precursor of gonadotropin-releasing hormone and prolactin release-inhibiting factor in human and rat". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (1): 179–83. PMC 322815. PMID 2867548. doi:10.1073/pnas.83.1.179.
Yang-Feng TL, Seeburg PH, Francke U (1986). "Human luteinizing hormone-releasing hormone gene (LHRH) is located on short arm of chromosome 8 (region 8p11.2----p21)". Somat. Cell Mol. Genet. 12 (1): 95–100. PMID 3511544. doi:10.1007/BF01560732.
Seeburg PH, Adelman JP (1984). "Characterization of cDNA for precursor of human luteinizing hormone releasing hormone". Nature 311 (5987): 666–8. PMID 6090951. doi:10.1038/311666a0.
Tan L, Rousseau P (1983). "The chemical identity of the immunoreactive LHRH-like peptide biosynthesized in the human placenta". Biochem. Biophys. Res. Commun. 109 (3): 1061–71. PMID 6760865. doi:10.1016/0006-291X(82)92047-2.
Dong KW, Yu KL, Roberts JL (1994). "Identification of a major up-stream transcription start site for the human progonadotropin-releasing hormone gene used in reproductive tissues and cell lines". Mol. Endocrinol. 7 (12): 1654–66. PMID 8145771. doi:10.1210/me.7.12.1654.
Kakar SS, Jennes L (1996). "Expression of gonadotropin-releasing hormone and gonadotropin-releasing hormone receptor mRNAs in various non-reproductive human tissues". Cancer Lett. 98 (1): 57–62. PMID 8529206. doi:10.1016/S0304-3835(06)80010-8.
Nagy A, Schally AV, Armatis P; et al. (1996). "Cytotoxic analogs of luteinizing hormone-releasing hormone containing doxorubicin or 2-pyrrolinodoxorubicin, a derivative 500-1000 times more potent". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (14): 7269–73. PMC 38972. PMID 8692981. doi:10.1073/pnas.93.14.7269.
Chegini N, Rong H, Dou Q; et al. (1996). "Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) and GnRH receptor gene expression in human myometrium and leiomyomata and the direct action of GnRH analogs on myometrial smooth muscle cells and interaction with ovarian steroids in vitro". J. Clin. Endocrinol. Metab. 81 (9): 3215–21. PMID 8784072. doi:10.1210/jc.81.9.3215.
Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (1997). "Normalization and subtraction: two approaches to facilitate gene discovery". Genome Res. 6 (9): 791–806. PMID 8889548. doi:10.1101/gr.6.9.791.
Dong KW, Yu KL, Chen ZG; et al. (1997). "Characterization of multiple promoters directing tissue-specific expression of the human gonadotropin-releasing hormone gene". Endocrinology 138 (7): 2754–62. PMID 9202214. doi:10.1210/en.138.7.2754.
Twan WH, Hwang JS, Lee YH, Jeng SR, Yueh WS, Tung YH, Wu HF, Dufour S, Chang CF (2006). "The presence and ancestral role of gonadotropin-releasing hormone in the reproduction of scleractinian coral, Euphyllia ancora". Endocrinology 147 (1): 397–406. PMID 16195400. doi:10.1210/en.2005-0584.

[pmid19541658-1] Campbell RE, Gaidamaka G, Han SK, Herbison AE (2009). "Dendro-dendritic bundling and shared synapses between gonadotropin-releasing hormone neurons". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106 (26): 10835–40. PMC 2705602. PMID 19541658. doi:10.1073/pnas.0903463106.

[isbn0-521-42665-0-2] Brown RM (1994). Cambridge University Press, ed. An introduction to Neuroendocrinology. ISBN 0-521-42665-0.

[pmid16373418-3] Dungan HM, Clifton DK, Steiner RA (2006). "Minireview: kisspeptin neurons as central processors in the regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion". Endocrinology 147 (3): 1154–8. PMID 16373418. doi:10.1210/en.2005-1282.

[pmid16621281-4] Franceschini I, Lomet D, Cateau M, Delsol G, Tillet Y, Caraty A (2006). "Kisspeptin immunoreactive cells of the ovine preoptic area and arcuate nucleus co-express estrogen receptor alpha". Neurosci. Lett. 401 (3): 225–30. PMID 16621281. doi:10.1016/j.neulet.2006.03.039.

[pmid10573298-5] Schally AV (1999). "Luteinizing hormone-releasing hormone analogs: their impact on the control of tumorigenesis.". Peptides 20 (10): 1247–62. PMID 10573298. doi:10.1016/S0196-9781(99)00130-8.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]