תא T רגולטורי

תא T רגולטורי (Regulatory T cell) או תא T מדכא משתייך לתת אוכלוסייה של תאי T, המדכאים את פעילותה של מערכת החיסון ובכך מונעים פגיעה אוטואימונית במצבים בהם המערכת החיסונית תוקפת את הגוף עצמו.

במחקרים על מכרסמים נמצא כי לאוכלוסיית תאי T רגולטוריים פוטנציאל לסיוע במניעת דחיית איברים לאחר השתלה, ולטפל במחלות אוטואימוניות. בנוסף נמצא כי סילוק תאי T רגולטוריים מאפשר לגוף ליצור תגובה יעילה יותר נגד גידולים סרטניים שונים.

רקע

קיימים שני סוגים של תאי Treg רגולטורים:

תאי Treg טבעיים (nTreg): תאים אלה מתמיינים בתימוס ויוצאים ממנו כאשר הם כבר מבטאים Foxp3, אלו הם למעשה תאי T אשר בתהליך התמיינותם זיהו אנטיגנים עצמיים באופן חזק ובשל כך הפכו להיות תאי בקרה שתפקידם למנוע תקיפה של אנטיגנים עצמיים אלה.
תאי Treg מושרים (iTreg): אלו הם תאי T אשר יצאו מהטימוס כתאי CD4 רגילים, אך פגשו באנטיגן עצמי במהלך שהותם בגוף, ולכן הפכו לתאי T רגולטורים אשר תפקידם למנוע תקיפה של אנטיגן עצמי זה. תאים מושרים אלו מתמיינים לתאי iTreg בזכות נוכחות שלושה גורמים מהותיים: (1) פגישת אנטיגן עצמי (2) נוכחות גבוהה של הציטוקין IL-2 בסביבתם ו-(3) נוכחות גבוהה של הציטוקין האנטי-דלקתי (TGFβ (Transforming growth factor beta בסביבתם.

שני סוגי התאים הרגולטורים, תאי הnTreg ותאי הiTreg ייחודיים בכך שהם מבטאים פקטור שעתוק הנקרא Foxp3. פקטור שעתוק זה מוביל לביטוי של גנים המקנים לתאי ה-Treg תכונות מרגיעות, כך שהם יכולים לתווך הרגעה של מערכת החיסון במהלך התגובה החיסונית. על מנת לתפקד כראוי, מערכת החיסון צריכה להיות בעלת יכולת להבחין בין "עצמי" ל-"לא עצמי". לתאי Treg שני תפקידים עיקריים (1) מניעת יציאת התגובה החיסונית מכלל שליטה והפסקתה לאחר חיסול הפולש ו-(2) מניעת תקיפת העצמי, כך שמערכת החיסון תפעל רק כנגד הפולש ולא כנגד האורגניזם עצמו.^[1]^[2]

אלמנטים אותם מזהה המערכת החיסונית כ "לא עצמי" כגון חיידקים, רעלנים, תאים נגועים בנגיפים וכו' מותקפים ומסולקים מן הגוף. לעומת זאת, רקמות בריאות אינן אמורות להיות מותקפות על ידי מערכת החיסון. כדי למנוע מן הגוף מלתקוף את עצמו, תאי T רגולטוריים מדכאים את מערכת החיסון ומונעים מחלות אוטואימוניות. תפקידם החיוני של תאי T רגולטוריים מודגם בחולי דלקת מפרקים שיגרונית, סוכרת (סוג 1), וטרשת נפוצה: אצל חולים אלה תפקודם של תאים ה-T הרגולטוריים אינו תקין.

כאשר הגוף נמצא תחת התקפה מיקרוביאלית מערכת החיסון מופעלת ופעילותם של תאי T רגולטוריים מנוטרלת. עם חיסול האיום המיקרוביאלי מופעלים התאים הרגולטוריים ומונעים פגיעה בגוף. פתוגנים מסוימים - לדוגמה הלישמניה והמלריה - מסוגלים לעודד את פעילותם של תאי T רגולטוריים, ובכך למנוע מן הגוף להילחם בהם בצורה יעילה, . תאי T רגולטוריים מהווים כ-5-10% מתאי T מסייעים בוגרים בעכבר ו-1-2% באדם.

אוכלוסיות

כאמור, תאי T רגולטוריים הם רכיבים של מערכת החיסון שמדכאים תגובות חיסוניות של תאים אחרים. תפקידם לבצע "בדיקה עצמית" חשובה, שהיא חלק טבעי של מערכת החיסון, שמטרתו למנוע תגובה מופרזת. ישנם סוגים רבים של תאי T רגולטוריים והסוג המוכר ביותר כיום הוא זה שמביע CD4, CD25 ו-FOXP3 (תאי T רגולטוריים שהם CD4+CD25+).^[3] תאים אלו שונים מתאי T מסייעים. תאי T רגולטוריים מעורבים בדיכוי של תגובות חיסוניות אחרי השמדה מוצלחת של אורגניזמים פולשניים, ובנוסף הם מונעים תגובות אוטואימוניות.^[4] בבני אדם, FOXP3 מובע גם על תאי T שהם לא רגולטוריים (בניגוד לעכברים) ולכן הוא לא מאפיין ספציפי לתאי T רגולטוריים אנושיים^[5].

קיימות אוכלוסיות נוספות של תאי T רגולטוריים שאינן מבטאות את גורם השעתוק FOXP3 כגון תאי Tr1, Th3 ו-Treg17.^[6] הן נוצרות במהלך תגובה חיסונית ופועלות על ידי הפקה של מולקולות מדכאות. הרעיון לפיו קיימת אוכלוסייה נוספת של תאי T רגולטוריים (מלבד Treg) הוצע לפני יותר מלפני 30 שנה כאשר התגלו מספר תאי T רגולטוריים בעלי הרצפטור CD4 שמדכאים את הפעולה של תאי ה-T האפקטוריים, את הדלקת ברקמות הגוף ואת התגובה האוטואימונית.^[7]^[8] למרות זאת, עד לגילוי ה-FOXP3 לא היה ניתן לוודא את קיומה של תת-אוכלוסייה זו. תאי Th3 מבטאים רמה גבוהה של TGF-beta.^[9] התרומה של אוכלוסיות אלו לסבילות עצמית ולהומאוסטאזיס של מערכת החיסון לא ידועה היטב.

תאי ה-Tr1‏ (Type 1 Regulatory T Cells) ידועים בכך שהם מפרישים כמות גדולה של האינטרלוקין (ציטוקין) האנטי-דלקתי IL-10 (דבר שהם עושים במהירות רבה יותר מאשר כל תא T מסייע אחר) ושבדומה לתאי ה-Treg הם מסוגלים לדכא את התגובות של מערכת החיסון ולמתן אותה.^[8]^[7]^[10] בנוסף הם מסוגלים להפעיל תאים דנדריטים בעזרת ה-LAG-3, סממן שנמצא על הממברנה שלהם.^[10] החשיבות של תאי Tr1 לביצוע פעולות רגולטוריות עצומה. מחקר שבוצע בעכברים חולים ב-EAE הדגים שאורגניזמים חולים מכילים כמות גדולה בהרבה מהממוצע של תאים שמפרישים IL-10 ‏דוגמת Tr1.^[8] ה-IL-10 עוזר לרסן את ההפעלה של תאים אפקטוריים במהלך תגובה אוטואימונית בשל המאפיינים האנטי-דלקתיים שלו, בדומה לציטוקינים אנטי-דלקתיים אחרים.^[7]^[8]^[10]

חשיבות נוספת ליכולת של תאי Tr1 לדכא את הפעילות של מערכת החיסון קשורה לתפקידם בתגובת מערכת החיסון לאחר השתלת איברים. לגוף יש נטייה טבעית לדחות שתל משום שלרוב הוא מזהה אותו כגורם זר לגוף, אך לפי מחקרים עדכניים, המאפיינים המדכאים של תאים אלה מאפשרים פעמים רבות לדכא את מערכת החיסון על מנת שהגוף יקבל את השתל.^[8]

מנגנון פעילות

מנגנון פעילותם של תאי T רגולטוריים אינו ברור אך הוא ככל הנראה דורש מגע ישיר בין תא T רגולטורי לבין תא המטרה: תא מציג אנטיגן או תא T. בנוסף תאי T רגולטוריים מפרישים את הציטוקינים IL-10 וTFG-β המשפיעים על תאי המטרה. תאי T רגולטוריים גורמים לתאים מציגי אנטיגן- APC (כגון תאים דנטריטים, תאי B ומקרופאג'ים) להוריד את ביטוי מולקולות MHC סוג 2, את ביטוי המולקולה הקו-סטימולטורית B7, את הפרשת הציטוקינים פרו-אנפלמטוריים, ולהעלות את הפרשת IL-10. תאי T רגולטוריים גורמים לתאי T אפקטוריים (תאי T מסייעים ותאי T הורגים) להוריד את הפרשת ציטוקינים, להעלות את כמות הקולטן ל-TGF-β, להוריד את קצב חלוקת התאים, לגרום לאפופטוזה, ולהיכנס למצב אנרגי (Anergy).

מאפיינים מולקולריים

כמו תאי T אחרים, תאי T רגולטוריים מתפתחים בבלוטת התימוס, אך בניגוד לתאי T אחרים תאים אלו מאופיינים בביטוי פקטור השעתוק FOXP3. בנוסף התאים מבטאים קולטן ל-IL-2 הקרוי גם CD25 ואת החלבון CD4. לפני זיהוי FOXP3 נחשבו החלבונים CD25 ו-CD4 למאפיינים היחידים לתאי T רגולטוריים על כן תאים אילו כונו תאי CD4+ CD25+, הבעיה בזיהוי זה הוא שהסמן CD25 נמצא גם בתאים שאינם רגולטוריים.

גורם השעתוק FOXP3 חיוני לפעילותם של תאי T רגולטוריים, נמצא כי חולי תסמונת IPEX הם בעלי מוטציה בגן המקודד ל-FOXP3, חולי IPEX אינם יכולים לשלוט בתגובה החיסונית, הם סובלים משלשול כרוני, אקזמה, אי גדילה, דלקות קשות וחוזרניות וזיהומים פטרייתיים. חולים בתסמונת IPEX לרוב מתים בשנות חייהם הראשונות.

ראו גם

תא T

הערות שוליים

^ Luckheeram, RV. Zhou, R. Verma, AD. et al, CD4+T Cells: Differentiation and Functions, Clinical and Developmental Immunology 2012, 2012, עמ' 1–12 doi: 10.1155/2012/925135
^ Shimon Sakaguchi, Tomoyuki Yamaguchi, Takashi Nomura, Masahiro Ono, Regulatory T Cells and Immune Tolerance, Cell 133, 2008-05, עמ' 775–787 doi: 10.1016/j.cell.2008.05.009
^ Sakaguchi S, Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses, Annu Rev Immunol, עמ' 531-562
^ Shevach EM, Regulatory T cells in autoimmmunity, Annu Rev Immunol., עמ' 423-449
^ Hori S, Nomura T, Sakaguchi S ., Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3, Science, עמ' 1057-1061
^ Singh B et al, Modulation of autoimmune diseases by interleukin (IL)-17 producing regulatory T helper (Th17) cells, Indian J. Med, עמ' 591-594
^ ¹ ² ³ M. Battaglia, S. Gregori, R. Bacchetta, M. Roncaroloa, "Tr1 cells: From discovery to their clinical application", Seminars in Immunology, Volume 18, Issue 2, April 2006, Pages 120-127
^ ¹ ² ³ ⁴ ⁵ C. Pot, L. Apetoh, V. K. Kuchroo, "Type 1 regulatory T cells (Tr1) in autoimmunity", Seminars in Immunology, Volume 23, Issue 3, June 2011, Pages 202-208
^ Manuela Battaglia et al, Tr1 cells: From discovery to their clinical application, Seminars in Immunology, עמ' 120-127
^ ¹ ² ³ J. Blaževski, F. Petković, M. Momčilović, B. Jevtic, D. Miljković, M. Mostarica Stojković, "High interleukin-10 expression within the central nervous system may be important for initiation of recovery of Dark Agouti rats from experimental autoimmune encephalomyelitis",, Immunobiology, Volume 218, Issue 9, September 2013, Pages 1192-1199

[1] Luckheeram, RV. Zhou, R. Verma, AD. et al, CD4+T Cells: Differentiation and Functions, Clinical and Developmental Immunology 2012, 2012, עמ' 1–12 doi: 10.1155/2012/925135

[2] Shimon Sakaguchi, Tomoyuki Yamaguchi, Takashi Nomura, Masahiro Ono, Regulatory T Cells and Immune Tolerance, Cell 133, 2008-05, עמ' 775–787 doi: 10.1016/j.cell.2008.05.009

[3] Sakaguchi S, Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses, Annu Rev Immunol, עמ' 531-562

[4] Shevach EM, Regulatory T cells in autoimmmunity, Annu Rev Immunol., עמ' 423-449

[5] Hori S, Nomura T, Sakaguchi S ., Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3, Science, עמ' 1057-1061

[6] Singh B et al, Modulation of autoimmune diseases by interleukin (IL)-17 producing regulatory T helper (Th17) cells, Indian J. Med, עמ' 591-594

[הערה_מספר_20180721230141:0-7] ¹ ² ³ M. Battaglia, S. Gregori, R. Bacchetta, M. Roncaroloa, "Tr1 cells: From discovery to their clinical application", Seminars in Immunology, Volume 18, Issue 2, April 2006, Pages 120-127

[הערה_מספר_20180721230141:1-8] ¹ ² ³ ⁴ ⁵ C. Pot, L. Apetoh, V. K. Kuchroo, "Type 1 regulatory T cells (Tr1) in autoimmunity", Seminars in Immunology, Volume 23, Issue 3, June 2011, Pages 202-208

[9] Manuela Battaglia et al, Tr1 cells: From discovery to their clinical application, Seminars in Immunology, עמ' 120-127

[הערה_מספר_20180721230141:2-10] ¹ ² ³ J. Blaževski, F. Petković, M. Momčilović, B. Jevtic, D. Miljković, M. Mostarica Stojković, "High interleukin-10 expression within the central nervous system may be important for initiation of recovery of Dark Agouti rats from experimental autoimmune encephalomyelitis",, Immunobiology, Volume 218, Issue 9, September 2013, Pages 1192-1199

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]