Christmas-faktor
A Christmas-faktor vagy IX-es faktor[1] a véralvadási rendszerhez tartozó szerin proteázok egyike; amely az S1 peptidáz családhoz tartozik. E fehérje hiánya okozza a hemofília B-t. 1952-ben fedezték fel; és nevezték el egy fiatal fiú, Stephen Christmas után,[2] akiben a tényező hiánya hemofíliát okozott.[3]
Fiziológia
szerkesztés
A IX-es faktor inaktív enzim előanyagként (zimogén) termelődik. Aktiválódása: eltávolítódik belőle a jelző peptid, glikozilálódik, végül felhasítja a XIa faktor (kontakt aktiválási útvonal), vagy a VIIa faktor (szöveti faktor (Tissue factor) útvonal). Így kétláncúvá válik, ahol a láncokat diszulfid híd kapcsolja össze.[4][5] Amikor a IX-es faktor Ca2+-ionok, membrán foszfolipidek, és a VIII-as faktor kofaktorának jelenlétében aktivizálódik (IXa faktor); egyúttal hidrolizál egy arginin-izoleucin kötést a X-es faktorban, így az Xa faktorrá alakul (aktivizálódik).
A IX-es faktort gátolja az antitrombin.[4]
A IX-es faktor expressziója a kor előrehaladtával növekszik az emberekben és az egerekben. Az egér modellekben, a IX-es faktor promoter régiójában történő mutációknak van egy életkorfüggő fenotípusa.[6]
Domén felépítés
szerkesztésA VII-es, IX-es és X-es faktorok mindegyike kulcsszerepet játszik a véralvadásban, valamint közös a fehérjedomén.[7][8] A IX-es faktor fehérje, négy fehérjedoménből áll. Ezek a Gla domén; az EGF domén két tandem másolata; és a C-terminális tripszin-szerű peptidáz; amely végrehajtja a katalitikus hasítást.
Kimutatták, hogy az N-terminális EGF domén, legalább részben felelős a szöveti faktor megkötéséért.[8]
Mind a négy domén struktúrát megfejtették; a két EGF domén és a tripszin-szerű domén meghatározó a disznó fehérje számára.[9] A Gla domén szerkezetét, amely a Ca2+-függő foszfolipid kötésért felelős, szintén mágneses magrezonancia (NMR) segítségével határozták meg.[10]
A "szuper-aktív" mutánsok több szerkezetét is sikerült megfejteni,[11] amelyek felfedik IX-es faktor, a véralvadási kaszkád más fehérjéi általi aktivációjának természetét.
Genetika
szerkesztésA IX-es faktor génje az X-kromoszómában található (Xq27.1-q27.2), ezért X-kromoszómához kötött recesszív tulajdonságú: ennek a génnek a mutációja férfiak esetében sokkal gyakoribb, mint a nőknél. Először 1982-ben klónozták (Kotoku Kurachi és Earl Davie által).[12]
Polly,[13] a transzgénikusan klónozott Poll Dorset birka hordozza a IX-es faktor génjét, amelyet Dr. Ian Wilmut[14] készített a Roslin Intézetben,[15] 1997-ben.[16]
Betegségben játszott szerepe
szerkesztésA IX-es faktor hiánya okozza a Christmas betegséget (hemofília B).[3] A IX-es faktor több mint 100 mutációját írták már le; néhány nem okoz tüneteket, de sokuk jelentős vérzési rendellenességhez vezet. Az eredeti Christmas betegséget okozó mutációt Christmas DNS-ének szekvenciálásával azonosították; felfedtek egy mutációt, amely egy ciszteint szerinné változtatott.[17][18] A Christmas betegség kezelésére rekombináns IX-es faktort használnak, amely a kereskedelmi forgalomban BeneFIX néven található meg.[19] A IX-es faktor néhány ritka mutációja megemelkedett véralvadási aktivitást eredményez, és így véralvadási betegségeket, például mélyvénás trombózist okoz.[20]
A IX-es faktor hiányát különböző állati vagy állati sejt vektorokban klónozott, tisztított IX-es faktor injekciókkal kezelik. A tranexámsav[21] értékes, azon műtét előtt álló betegek számára, akik öröklött IX-es faktor hiányban szenvednek; annak érdekében, hogy csökkentsék a perioperatív vérzés kockázatát.[22]
További információk
szerkesztés- GeneReviews/NCBI/NIH/UW bejegyzés a Hemopfília B-ről
- A MEROPS online adatbázis, a peptidázokról és gátlóikról: S01.214 Archiválva 2005. május 5-i dátummal a Wayback Machine-ben
- An X(-mas) Factor that gets our vote[halott link] - Cikk a PDB Struktúráról a PDBe weboldalán.
További olvasásra
szerkesztés- Davie EW, Fujikawa K (1975). „Basic mechanisms in blood coagulation”. Annu. Rev. Biochem. 44, 799–829. o. DOI:10.1146/annurev.bi.44.070175.004055. PMID 237463.
- Sommer SS (1992). „Assessing the underlying pattern of human germline mutations: lessons from the factor IX gene”. FASEB J. 6 (10), 2767–74. o. PMID 1634040.
- Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K (1999). „The life cycle of coagulation factor VIII in view of its structure and function”. Blood 92 (11), 3983–96. o. PMID 9834200.
- Lowe GD (2002). „Factor IX and thrombosis”. Br. J. Haematol. 115 (3), 507–13. o. DOI:10.1046/j.1365-2141.2001.03186.x. PMID 11736930.
- O'Connell NM (2004). „Factor XI deficiency--from molecular genetics to clinical management”. Blood Coagul. Fibrinolysis 14 Suppl 1, S59–64. o. PMID 14567539.
- Du X (2007). „Signaling and regulation of the platelet glycoprotein Ib-IX-V complex”. Curr. Opin. Hematol. 14 (3), 262–9. o. DOI:10.1097/MOH.0b013e3280dce51a. PMID 17414217.
Jegyzetek
szerkesztés- ↑ Enzyme Commission number: 3.4.21.22 Enzyme Commission number: 3.4.21.22 (angol nyelven)
- ↑ Stephen Christmas (angol nyelven). [2012. november 19-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2012. augusztus 8.)
- ↑ a b (1952) „Christmas Disease” (angol nyelven). British Medical Journal 2 (4799), 1378–82. o. PMID 12997790. PMC 2022306.
- ↑ a b Di Scipio RG, Kurachi K, Davie EW (1978. June). „Activation of human factor IX (Christmas factor)” (angol nyelven). J. Clin. Invest. 61 (6), 1528–38. o. DOI:10.1172/JCI109073. PMID 659613. PMC 372679.
- ↑ Taran LD (1997. July). „Factor IX of the blood coagulation system: a review” (angol nyelven). Biochemistry Mosc 62 (7), 685–93. o. PMID 9331959.
- ↑ Boland EJ, Liu YC, Walter CA, Herbert DC, Weaker FJ, Odom MW, Jagadeeswaran P (1995). „Age-specific regulation of clotting factor IX gene expression in normal and transgenic mice” (angol nyelven). Blood 86 (6), 2198–205. o. PMID 7662969.
- ↑ Fehérjedomén
- ↑ a b Zhong D, Bajaj MS, Schmidt AE, Bajaj SP (2002. February). „The N-terminal epidermal growth factor-like domain in factor IX and factor X represents an important recognition motif for binding to tissue factor” (angol nyelven). J. Biol. Chem. 277 (5), 3622–31. o. DOI:10.1074/jbc.M111202200. PMID 11723140.
- ↑ Brandstetter H, Bauer M, Huber R, Lollar P, Bode W (1995. October). „X-ray structure of clotting factor IXa: active site and module structure related to Xase activity and hemophilia B” (angol nyelven). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (21), 9796–800. o. DOI:10.1073/pnas.92.21.9796. PMID 7568220. PMC 40889.
- ↑ Freedman SJ, Furie BC, Furie B, Baleja JD (1995. September). „Structure of the calcium ion-bound gamma-carboxyglutamic acid-rich domain of factor IX”. Biochemistry 34 (38), 12126–37. o. DOI:10.1021/bi00038a005. PMID 7547952.
- ↑ Zogg T, Brandstetter H, (2009). „Structural Basis of the Cofactor- and Substrate-Assisted Activation of Human Coagulation Factor Ixa”. Structure 17, 1669–1678. o. DOI:10.1016/j.str.2009.10.011. PMID 20004170.
- ↑ Kurachi K, Davie E (1982). „Isolation and characterization of a cDNA coding for human factor IX”. Proc Natl Acad Sci USA 79 (21), 6461–4. o. DOI:10.1073/pnas.79.21.6461. PMID 6959130. PMC 347146.
- ↑ Polly - Poll Dorset transzgénikus birka (angol nyelven)[halott link]
- ↑ Roger Highfield. „Dr. Ian Wilmut”. [2014. november 16-i dátummal az eredetiből archiválva] (Hozzáférés: 2012. augusztus 8.) (angol nyelvű)
- ↑ Roslin Intézet (angol nyelven)
- ↑ Nicholl D.. An Introduction to Genetic Engineering Second Edition (angol nyelven). Cambridge University Press, 257. o. (2002)
- ↑ Characterization of the original Christmas disease mutation (cysteine 206--->serine): from clinical recognition to molecular pathogenesis Christmas disease mutation Christmas disease mutation (angol nyelven)
- ↑ Christmas mutáció (angol nyelven)
- ↑ Home: BeneFIX Coagulation Factor IX (Recombinant) Official Site (angol nyelven)
- ↑ Simioni P, Tormene D, Tognin G, Gavasso S, Bulato C, Iacobelli NP, Finn JD, Spiezia L, Radu C, Arruda VR (2009. October). „X-linked thrombophilia with a mutant factor IX (factor IX Padua)” (angol nyelven). N. Engl. J. Med. 361 (17), 1671–5. o. DOI:10.1056/NEJMoa0904377. PMID 19846852.
- ↑ Tranexámsav (magyar nyelven)
- ↑ Rossi M, Jayaram R, Sayeed R (2011. September). „Do patients with haemophilia undergoing cardiac surgery have good surgical outcomes?” (angol nyelven). Interact Cardiovasc Thorac Surg 13 (3), 320–31. o. DOI:10.1510/icvts.2011.272401. PMID 21712351.
Fordítás
szerkesztés- Ez a szócikk részben vagy egészben a Factor IX című angol Wikipédia-szócikk fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.
