Wikipédia

Foszfatidilinozit-4,5-biszfoszfát

Ez a közzétett változat, ellenőrizve: 2024. március 25.
Foszfatidilinozit-4,5-biszfoszfát
IUPAC-név 1,2-Diacil-sn-glicero-3-foszfo-(1-D-mio-inozit 4,5-biszfoszfát)
Kémiai azonosítók
CAS-szám 245126-95-8
PubChem 24742074
ChemSpider 21169207
SMILES
O=P([O-])([O-])O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OP([O-])(=O)OCC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCC/C=C\C/C=C\C/C=C\C/C=C\CCCCC)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1OP([O-])([O-])=O
InChI
1/C47H85O19P3/c1-3-5-7-9-11-13-15-17-19-20-22-24-26-28-30-32-34-36-41(49)63-39(37-61-40(48)35-33-31-29-27-25-23-21-18-16-14-12-10-8-6-4-2)38-62-69(59,60)66-45-42(50)43(51)46(64-67(53,54)55)47(44(45)52)65-68(56,57)58/h11,13,17,19,22,24,28,30,39,42-47,50-52H,3-10,12,14-16,18,20-21,23,25-27,29,31-38H2,1-2H3,(H,59,60)(H2,53,54,55)(H2,56,57,58)/p-5/b13-11-,19-17-,24-22-,30-28-/t39?,42-,43+,44+,45-,46-,47-/m1/s1
InChIKey CNWINRVXAYPOMW-WJUYXORRSA-I
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C47H80O19P3
Moláris tömeg 1042,05 g/mol
Ha másként nem jelöljük, az adatok az anyag standardállapotára (100 kPa) és 25 °C-os hőmérsékletre vonatkoznak.

A foszfatidilinozit-4,5-biszfoszfát, röviden PtdIns(4,5)P2, PIP2 vagy PI(4,5)P2, a sejtmembránban kis mennyiségben jelen lévő foszfolipid. A sejtmembránban fontos jelzőfehérjék szubsztrátjaként van főként jelen.[1] A PIP2 lipidcsoportokat alkot,[2] ezek rendezik a fehérjéket.[3][4][5]

Elsősorban I-es típusú foszfatidilinozit-4-foszfát-5-kinázok állítják elő PI(4)-ből. Állatokban előállíthatják II-es típusú foszfatidilinozit-5-foszfát-4-kinázok is PI(5)P-ből.[6]

A PIP2 zsírsavai fajonként és szövetenként eltérhetnek, de a leggyakoribbak az 1-es pozícióban a sztearinsav, a 2-esben az arachidonsav.[7]

Jelzőutak

szerkesztés

A PIP2 számos sejtkommunikációs útban, például a PIP2-ciklusban, a PI3K/AKT/mTOR-útban és a PI5P-metabolizmusban is fontosak.[8] 2011-ben megtalálták a sejtmagban, itt funkciója ismeretlen.[9]

Funkciói

szerkesztés

Sejtvázdinamika a membránokhoz közel

szerkesztés

A PIP2 szabályozza a szálas aktin (F-aktin) szerveződését, polimerizációját és elágazását az F-aktin-szabályzó fehérjékhez kötve.[10]

Endocitózis és exocitózis

szerkesztés

A foszfoinozitidek, különösen a PI(4,5)P2 fontosságát az exocitózisban 1990-ben fedezték fel. Eberhard és társai[11] észrevették, hogy a PI-specifikus foszfolipáz C hozzáadása digitoninnal permeabilizált krómaffin sejtekhez csökkentette a PI-szintet, és gátolta a kalcium által indított exocitózist. Ez ATP-dependens szakaszban előnyben részesült, vagyis a PI-funkció szükségesnek bizonyult a szekrécióhoz. Későbbi tanulmányok e szakasz alatt szükséges fehérjéket azonosítottak, például foszfatidilinozittranszfer-proteint,[12] foszfoinozit-4-monofoszfatáz-5-kináz Iγ-t (PIPKγ),[13] mely a PI(4,5)P2-helyreállítást mediálja ATP-dependensen permeábilissejt-inkubációban. E későbbi tanulmányok alapján a PI(4,5)P2-specifikus antitestek csökkentették az exocitózist.[13]

PI-specifikus kináz/foszfatázazonosítással és PI-antitestek/gyógyszerek/blokkolók felfedezése révén a PI szerepét a szekréciószabályzásban nagymértékben kutatták. A PI(4,5)P2-pufferként vagy -blokkolóként működő PHPLCδ1 domén túlexpresszióját használó tanulmányok[14] A PIPKIγ-knockout krómaffin sejtekben[15] és a központi idegrendszerben,[16] a PIPKIγ-knockdown β-sejt-vonalakban[17] és a szinaptojanin 1 membránhoz kötött inozit-5-foszfatáz doménjének túlexpressziója[18] alapján a vezikuláris szekréciót csökkentette a PI(4,5)P2-hiány vagy -blokkolás. Néhány további tanulmány e vezikulumok RRP-jének csökkenéséről számolt be,[15][16][18] bár a kapcsolt vezikulumok száma nem változott[15] PI(4,5)P2-csökkenés után, ami a primingszakasz alatti hiányra utal. Későbbi tanulmányok szerint a PI(4,5)P2 kölcsönhatásai a CAPS-szel,[19] a Munc13-mal[20] és a szinaptotagmin1-gyel[21] szerepet játszhatnak a PI(4,5)P2-dependens priminghibában.

IP3/DAG-út

szerkesztés

A PIP2 az IP3/DAG-út köztiterméke, melyet a G-protein-kapcsolt receptorok Gq α-alegységet aktiváló ligandumai indítanak el. A PIP2 a fehérjereceptorok, például α1 adrenerg receptorok által aktivált foszfolipáz C (PLC) általi hidrolízis szubsztrátja. A PIP2 szabályozza számos membránprotein és ioncsatorna, például az M-csatorna funkcióját. A PLC-katalízis termékei az inozit-1,4,5-triszfoszfát (IP3) és egy diglicerid (DAG), melyek másodlagos hírvivők. E kaszkádban a DAG a sejtmembránon marad, és a fehérjekináz C (PKC) aktiválásával aktiválja a jelkaszkádot. Ez más citoszolfehérjéket aktivál foszforilációjukkal. A PKC hatását foszfatázok fordíthatják vissza. Az IP3 a citoplazmába kerülve aktiválja az IP3-receptorokat a sima endoplazmatikus retikulumon (ER), megnyitva az ottani kalciumcsatornákat, lehetővé téve azok mobilizációját bizonyos Ca2+-csatornákon keresztül a citoszolba. A kalcium a kaszkádban más fehérjék aktiválásával vesz részt.[22]

Foszfolipidkötés

szerkesztés

Az I. osztályú PI3-kinázok a PIP2-t foszforilálják, foszfatidilinozit-(3,4,5)-triszfoszfátot (PI(3,4,5)P3) adva, és a PIP2 PI4P-ből létrehozható. A PI4P, a PI(3,4,5)P3 és a PI(4,5)P2 nemcsak enzimszubsztrátok, hanem bizonyos, a fehérjék plazmamembránba kerülését és a jelkaszkádok aktiválását segítő doménekhez kötő foszfolipidek.[23][24]

Káliumcsatornák

szerkesztés

A belső rektifikáló káliumcsatornák aktiválásához szükséges a PIP2-kötés.[26][27]

G-protein-kapcsolt receptorok

szerkesztés

A PIP2 stabilizálja az A osztályú G-protein-kapcsolt receptorok (GPCR) aktív állapotát közvetlen kötéssel, és szelektivitását erősíti bizonyos G-proteinek felé.[28]

G-proteinkapcsoltreceptor-kinázok

szerkesztés

A PIP2 aktiválja a G-proteinkapcsoltreceptor-kináz 2-t (GRK2) a membránon a GRK2 nagy lebenyéhez kötve. Ez stabilizálja azt, és úgy rendezi el, mely lehetővé teszi a β-adrenerg receptor hatékonyabb foszforilációját.[29]

Szabályzás

szerkesztés

A PIP2-t számos eltérő komponens szabályozza. Egy hipotézis szerint koncentrációja helyileg kezelt. A szabályzásban résztvevő faktorok például:[30]

  • lipidkinázok, lipidfoszfatázok
  • lipidtranszfer-fehérjék
  • növekedési faktorok, kis GTPázok
  • sejtkapcsolás
  • sejtközi kölcsönhatások
  • sejttérfogat-változás
  • sejtdifferenciációs állapot
  • sejtstressz

Jegyzetek

szerkesztés
  1. ↑ Strachan T, Read AP. Leptospira. In: Human Molecular Genetics, 2nd, Wiley-Liss. (via NCBI Bookshelf) (1999). ISBN 0-471-33061-2 
  2. ↑ van den Bogaart, G (2011. október 23.). „Membrane protein sequestering by ionic protein-lipid interactions.”. Nature 479 (7374), 552–5. o. DOI:10.1038/nature10545. PMID 22020284. PMC 3409895. 
  3. ↑ Petersen, EN (2016. december 15.). „Kinetic disruption of lipid rafts is a mechanosensor for phospholipase D.”. Nature Communications 7, 13873. o. DOI:10.1038/ncomms13873. PMID 27976674. PMC 5171650. 
  4. ↑ Yuan, Z (2022. szeptember 14.). „Hydroxychloroquine blocks SARS-CoV-2 entry into the endocytic pathway in mammalian cell culture”. Communications Biology 5 (1), 958. o. DOI:10.1038/s42003-022-03841-8. PMID 36104427. PMC 9472185. 
  5. ↑ Robinson, CV (2019. szeptember 1.). „Tools for Understanding Nanoscale Lipid Regulation of Ion Channels.”. Trends in Biochemical Sciences 44 (9), 795–806. o. DOI:10.1016/j.tibs.2019.04.001. PMID 31060927. PMC 6729126. 
  6. ↑ (1997. november 1.) „A new pathway for synthesis of phosphatydilinositol-4,5-bisphosphate”. Nature 390 (6656), 192–6. o. DOI:10.1038/36621. PMID 9367159. 
  7. ↑ Tanaka T, Iwawaki D, Sakamoto M, Takai Y, Morishige J, Murakami K, Satouchi K (2003. április 1.). „Mechanisms of accumulation of arachidonate in phosphatidylinositol in yellowtail. A comparative study of acylation systems of phospholipids in rat and the fish species Seriola quinqueradiata”. Eur J Biochem 270 (7), 1466–73. o. DOI:10.1046/j.1432-1033.2003.03512.x. PMID 12654002. 
  8. ↑ Bulley SJ, Clarke JH, Droubi A, Giudici ML, Irvine RF (2015). „Exploring phosphatidylinositol 5-phosphate 4-kinase function”. Adv Biol Regul 57, 193–202. o. DOI:10.1016/j.jbior.2014.09.007. PMID 25311266. PMC 4359101. 
  9. ↑ Lewis AE, Sommer L, Arntzen MØ, Strahm Y, Morrice NA, Divecha N, D'Santos CS (2011). „Identification of nuclear phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate-interacting proteins by neomycin extraction”. Mol Cell Proteomics 10 (2), M110.003376. o. DOI:10.1074/mcp.M110.003376. PMID 21048195. PMC 3033679. 
  10. ↑ Sun, Hui (1999. november 19.). „Gelsolin, a Multifunctional Actin Regulatory Protein”. The Journal of Biological Chemistry 274 (47), 33179–82. o. DOI:10.1074/jbc.274.47.33179. PMID 10559185. 
  11. ↑ Eberhard, David A, et al (1990). „Evidence that the inositol phospholipids are necessary for exocytosis. Loss of inositol phospholipids and inhibition of secretion in permeabilized cells caused by a bacterial phospholipase C and removal of ATP”. Biochemical Journal 268 (1), 15–25. o. DOI:10.1042/bj2680015. PMID 2160809. PMC 1131385. 
  12. ↑ Hay, Jesse C, Thomas M (1993). „Phosphatidylinositol transfer protein required for ATP-dependent priming of Ca2+-activated secretion”. Nature 366 (6455), 572–575. o. DOI:10.1038/366572a0. PMID 8255295. 
  13. ↑ a b Hay, Jesse C, et al. (1995). „ATP-dependent inositide phosphorylation required for Ca2+-activated secretion”. Nature 374 (6518), 173–177. o. DOI:10.1038/374173a0. PMID 7877690. 
  14. ↑ Holz RW, et al (2000). „A pleckstrin homology domain specific for phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate (PtdIns-4, 5-P2) and fused to green fluorescent protein identifies plasma membrane PtdIns-4, 5-P2 as being important in exocytosis”. J. Biol. Chem. 275 (23), 17878–17885. o. DOI:10.1074/jbc.M000925200. PMID 10747966. 
  15. ↑ a b c Gong LW, et al (2005). „Phosphatidylinositol phosphate kinase type Iγ regulates dynamics of large dense-core vesicle fusion.”. PNAS 102 (14), 5204–5209. o. DOI:10.1073/pnas.0501412102. PMID 15793002. PMC 555604. 
  16. ↑ a b Di Paolo G, et al (2004). „Impaired PtdIns (4, 5) P2 synthesis in nerve terminals produces defects in synaptic vesicle trafficking”. Nature 431 (7007), 415–422. o. DOI:10.1038/nature02896. PMID 15386003. 
  17. ↑ Waselle L, et al (2005). „Role of phosphoinositide signaling in the control of insulin exocytosis.”. Molecular Endocrinology 19 (12), 3097–3106. o. DOI:10.1210/me.2004-0530. PMID 16081518. 
  18. ↑ a b Milosevic I, et al (2005). „Plasmalemmal phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate level regulates the releasable vesicle pool size in chromaffin cells.”. Journal of Neuroscience 25 (10), 2557–2565. o. DOI:10.1523/JNEUROSCI.3761-04.2005. PMID 15758165. PMC 6725155. 
  19. ↑ Grishanin RN et al (2004). „CAPS acts at a prefusion step in dense-core vesicle exocytosis as a PIP 2 binding protein”. Neuron 43 (4), 551–562. o. DOI:10.1016/j.neuron.2004.07.028. PMID 15312653. 
  20. ↑ Kabachinski G, et al (2014). „CAPS and Munc13 utilize distinct PIP2-linked mechanisms to promote vesicle exocytosis”. Molecular Biology of the Cell 25 (4), 508–521. o. DOI:10.1091/mbc.E12-11-0829. PMID 24356451. PMC 3923642. 
  21. ↑ Loewen CA, et al (2006). „C2B polylysine motif of synaptotagmin facilitates a Ca2+-independent stage of synaptic vesicle priming in vivo”. Molecular Biology of the Cell 17 (12), 5211–5226. o. DOI:10.1091/mbc.E06-07-0622. PMID 16987956. PMC 1679685. 
  22. ↑ Rusten, Tor Erik (2006. április 1.). „Analyzing phosphoinositides and their interacting proteins”. Nature Methods 3 (4), 251–258. o. DOI:10.1038/nmeth867. ISSN 1548-7091. PMID 16554828. 
  23. ↑ Won DH, et al (2006). „PI (3, 4, 5) P3 and PI (4, 5) P2 lipids _target proteins with polybasic clusters to the plasma membrane.”. Science 314 (5804), 1458–1461. o. DOI:10.1126/science.1134389. PMID 17095657. PMC 3579512. 
  24. ↑ Hammond G et al (2012). „PI4P and PI (4, 5) P2 are essential but independent lipid determinants of membrane identity”. Science 337 (6095), 727–730. o. DOI:10.1126/science.1222483. PMID 22722250. PMC 3646512. 
  25. ↑ GeneGlobe -> GHRH Signaling Archiválva 2020. március 27-i dátummal a Wayback Machine-ben Retrieved on May 31, 2009
  26. ↑ Soom, M (2001). „Multiple PtdIns(4,5)P2 binding sites in Kir2.1 inwardly rectifying potassium channels”. FEBS Letters 490 (1–2), 49–53. o. DOI:10.1016/S0014-5793(01)02136-6. PMID 11172809. 
  27. ↑ Hansen, SB (2011. augusztus 28.). „Structural basis of PIP2 activation of the classical inward rectifier K+ channel Kir2.2.”. Nature 477 (7365), 495–8. o. DOI:10.1038/nature10370. PMID 21874019. PMC 3324908. 
  28. ↑ Yen, Hsin-Yung (2018. július 11.). „PtdIns(4,5)P2 stabilizes active states of GPCRs and enhances selectivity of G-protein coupling”. Nature 559 (7714), 423–427. o. DOI:10.1038/s41586-018-0325-6. ISSN 0028-0836. PMID 29995853. PMC 6059376. 
  29. ↑ Yang, Pei (2016. május 24.). „Effect of Lipid Composition on Membrane Orientation of the G protein-coupled Receptor Kinase 2-Gβ1γ2 Complex”. Biochemistry 55 (20), 2841–2848. o. DOI:10.1021/acs.biochem.6b00354. ISSN 0006-2960. PMID 27088923. PMC 4886744. 
  30. ↑ Hilgemann, D. W. (2001). „The Complex and Intriguing Lives of PIP2 with Ion Channels and Transporters”. Science's STKE 2001 (111), 19re–19. o. DOI:10.1126/stke.2001.111.re19. PMID 11734659. 

Fordítás

szerkesztés

Ez a szócikk részben vagy egészben a Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Foszfatidilinozit-4,5-biszfoszfát&oldid=27004923”
  NODES