Վիքիպեդիա

Վարֆարին

Վարֆարին, վաճառվում է Կումադին բրենդային անվանումով[3], դեղամիջոց, որը կիրառվում է որպես հակակոագուլյանտ (արյան մածուցիկությունը նվազեցնող)[4]։ Այն լայնորեն կիրառվում է արյան մակարդուկների բուժման ժամանակ, ինչպիսիք են խորը երակային թրոմբզը և թոքային էմբոլիա ինչպես նաև ինֆարկտի կանխարգելման համար այն անձանց մոտ, ովքեր ունեն նախասրտելի թրթռում, սրտի փականային արատներ կամ սրտի արհեստական փականներ[4]։ Ոչ շատ հաճախ այն կիրառվում է ST-հատվածի բարձրացումով ուղեկցվող սրտամկանի ինֆարկտի և օրթոպեդիկ վիրահատությունների ժամանակ[4]։ Այն սովորաբար կիրառում են ներքին ընդունման ձևով բայց նաև կարող է կիրառվել ներերակային ներարկման ձևով[4]։

Վարֆարին
Կլինիկական տվյալներ
Օգտագործման
եղանակներ		ներքին ընդունում բերանով ներերակային
ԱԹԴ կոդ
Ֆարմակոկինետիկ տվյալներ
Կենսամատչելիություն79-100% (ներքին ընդունում)[2]
Սպիտակուցով կապում99%[1]
Նյութափոխանակությունլյարդով։ CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 և 3A4[1]
Կիսատրոհման պարբերություն1 շաբաթ (ակտիվ կիսատրոհման պարբերությունը 20-60 ժամ է)[1]
Դուրսբերումերիկամներով (92%)[1]
Նույնացուցիչներ
CAS համար81-81-2
PubChem CID54678486
DrugBankDB00682
ECHA InfoCard100.001.253 Խմբագրել Վիքիդատայում
Քիմիական և ֆիզիկական տվյալներ
Քիմիական բանաձևC19H16O0
Մոլային զանգված244337 g·mol−1

Ամենատարածված կողմնակի ազդեցությունը արյունահոսությունն է[4]։ Ոչ հաճախ հանդիպող կողմնակի ազդեցություններից է որոշ հատվածներում հյուսվածքի վնասումը և մանուշակագույն մատների համախտանիշը[4]։ Հղիության ընթացքում խորհուրդ չի տրվում օգտագործել[4]:Սովորաբար խորհուրդ է տրվում վարֆարինի ազդեցությունը մշտադիտարկել, ստուգելով պրոթրոմբինային ժամանակը (ՊԺ)յուրաքանչյուր չորս շաբաթը մեկ անգամ[4]:Շատ դեղեր կամ սննդային գործոններ կարող են փոխազդել վարֆարինի հետ, կամ բարձրացնելով կամ նվազեցնելով դրա արդյունավետությունը[4][5]։ Վարֆարինի ազդեցությունը կարող է փոփոխվել ֆիտոնադիոնի (վիտամին K1), թարմ սառեցված պլազմայի կամ պրոթրոմբինային համալիր կոնցենտրատի ազդեցությամբ[5]։

Վարֆարինը նվազեցնում է արյան մակարդումը արգելակելով վիտամին K էպօքսիդ ռեդուկտազա ֆերմենտը, որը կրկին ակտիվանում է վիտամին K1-ով[5]։ Առանց վիտամին K1, արյան մակարդման գործոններ II, VII, IX, և X-ի անբավարար ակտիվության, նվազում է արյան մակարդելիությունը[5]։ Հակամակարդման գործոններ C սպիտակուցը և S սպիտակուցը նույնպես արգելակվում են, սակայն ավելի քիչ աստիճանով[5]։ Մի քանի օր անհրաժեշտ է որպեսզի այս ազդեցությունները հասունանան և այդ ազդեցությունները կարող են պահպանվել ավելի քան հինգ օր[4][6]։

Վարֆարինը առաջին անգամ կիրառվեց 1948 թվականին որպես առնետի թույն[7]։ 1954թվականին ԱՄՆ-ում այն թույլատրվեց բժշկական կիրառման համար[4]։ Այն ներառված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության կենսական նշանակություն ունեցող դեղերի ցանկում, որպես առավել արդյունավետ և անվտանգ դեղամիջոց, որի կարիքը ունի առողջապահական համակարգը[8]։ Վարֆարինը հասանելի է որպես ջեներիկ դեղամիջոց[9]:Զարգացող երկրներում մեծածախ վաճառքի գինը կազմում է մոտավորապես 1.12-7.20 ԱՄՆ դոլար մեկ ամսվա սովորական բուժուման համար[10]։ ԱՄՆ-ում ամսական բուժման արժեքը սովորաբար 25$-ից պակաս է[11]։ 2016 թվականի տվյալներով այն ԱՄՆ-ում ամենաշատը դուրս գրված դեղերի ցուցակում զբաղեցնում է 41-րդ հորիզոնականը, ավելի քան 18 միլիոն նշանակում[12]։

Բժշկական կիրառում

խմբագրել

Վարֆարինը կիրառվում է որպեսզի նվազեցվի թրոմբոզի առաջացման միտումը կամ որպես երկրորդային պրոֆիլակտիկա (հետագա էպիզոդների կանխարգելում) այն հիվանդների մոտ, ովքեր արդեն ունեն արյան մեջ ձևավորված թրոմբ։ Վարֆարինով բուժումը կարող է կանխել հետագայում արյան մակարդուկի առաջացումը և օգնել կանխելու էմբոլիայի (թրոմբի շրջանառությունը օրգանիզմում և կենսական կարևոր օրգանների արյունամատակարարման խանգարումը որոշ հատվածներում) առաջացման ռիսկը[13]։

Վարֆարինը լավագույն ընտրության հակակոագուլյանտն է (արյան մակարդուկի ձևավորման արգելակիչ) այն հատվածներում որտեղ արյունահոսքը դանդաղ է (ինչպիսիք են երակնեում ինչպես նաև արհեստական կամ բնական փականներում արյան արտամղումից հետո) ինչպես նաև այն դեպքերում երբ նախասրտերի թերֆունկցիայի արդյունքում արյան արտամղման ծավալը նվազում է:Այսպիսով վարֆարինի ամենատարածված ցուցումներն են նախասրտերի թրթռումը, սրտի արհեստական փականների առկայությունը, խորը երակային թրոմբոզը և թոքային էմբոլիան (որտեղ էմբոլիա առարացնող մակարդուկը ձևավորվել է երակներում):Վարֆարինը կիրառվում է նաև հակաֆոսֆոլիպիդային համախտանիշի դեպքում։ Այն կիրառվել է պատահականորեն սրտային գրոհից հետո (սրտամկանի ինֆարկտ), սակայն այն բավականին հեռու է որպեսզի համարվի կորոնար անոթներում նոր առաջացող թրոմբը կանխող արդյունավետ դեղամիջոց։ Զարկերակներում մակարդուկի առաջացումը կանխում են հակաթրոմբոցիտային դեղամիջոցները, որոնք ազդում են բոլորովին ուրիշ մեխանիզմով ի համեմատ վարֆարինի ( որը նորմայում չունի ազդեցություն թրոմբոցիտների ֆունկցիայի վրա)[14]։

Դեղաչափավորում

խմբագրել

Վարֆարինի դեղաչափավորումը բավականին բարդ է, քանի որ հայտնի է, որ այն փոխազդում է բավականին հաճախ կիրառվող մի շարք դեղերի և որոշակի սննդի հետ[15]։ Այս փոխազդեցությունները կարող են բարձրացնել կամ նվազեցնել վարֆարինի հակակոագուլյանտ էֆեկտը։ Որպեսզի բարելավվի վարֆարինի բուժական ազդեցությունը, առանց բարձրացնելու վտանգավոր կողմնակի ազդեցություն, ինչպիսին է արյունահոսություն, առաջացնելու ռիսկը, պահանջվում է, որպեսզի մանրակրկիտ մշտադիտարկի հակակոագուլատիվ ազդեցությունը՝ ստուգելով ՊԺ-ն։ Բուժման սկզբնական շրջանում ՊԺ-ն ստուգվում է ամեն օր, երկու չափումների միջակայքը կարող է երկարաձգվել, եթե հիվանդի մոտ չփոխված վարֆարինի դեղաչափի պայմաններում պահպանվում է կայուն բուժական ՊԺ-ի մակարդակ[14]։ Ներկայումս տեղում որոշման թեստի հասանելիության շնորհիվ ավելի է հեշտանում ՊԺ-ի որոշումը ամբուլատոր պայմաններում։ Տեղում որոշման թեստը արվում է՝ վերցնելով արյունը ոչ թե երակից, այլ պարզապես ծակելով մատը[16]։

Բժիշկը սկզբում պետք է որոշի թե ինչքան ուժեղ հակակոագուլյատիվ բուժման կարիք կա, երբ սկսում է վարֆարինով բուժումը։ ՊԺ-ի թիրախային մակարդակը կարող է տարբերվել տարբեր կլինիկական իրավիճակներում՝ կախված ցուցումից, սակայն միտում ունի լինելու 2-3-ի սահմաններում մեծ մասամբ դեպքերում։ Հիվանդների մոտ, ովքեր ունեն մեկ կամ ավելի մեխանիկական սրտային փականներ, ՊԺ-ի թիրախային մակարդակը կարող է լինել 2,5-3,5 (կամ նույնիսկ 3.0–4.5)[17]:

Որպես լրացում, վարֆարինով բուժման սկզբնական շրջանում հակակոագուլյատիվ սպիտակուցներ C և S մակարդակները կտրուկ իջնում են համեմատ պրոկոագուլյանտ սպիտակուցների, ինչպիսիք են, արյան մակարդման գործոններ II, VII, IX, և X: Այդ իսկ պատճառով, որպեսզի փոխվի հիպերկոագուլյատիվ վիճակը օրգանիզմում, հաճախ կիրառվում է հակակոագուլյատիվ բուժման հաղթահարում հեպարինի միջոցով։

Շարունակական դեղաչափ

խմբագրել
 
Վիտամին K1-Վարֆարին փոխազդեցություն:Երբ վարֆարինի քանակը բարձր է բարձրանում է արյունահոսության ռիսկը և հակառակը, վարֆարինի ցածր քանակի դեպքում բարձրանում է արյան մակարդման ռիսկը: Վարֆարինի թերապևտիկ պատուհանը, այսինքն դեղաչափի այն միջակայքը երբ վարֆարինի դրական ազդեցությունը գերազանցում է ռիսկը, նեղ է: Որոշ դեղեր, բույսեր և սնունդ կարող են փոխազդել վարֆարինի հետ և բարձրացնել կամ իջեցնել վարֆարինի հաստատված կայուն մակարդակը[18]:

Շատ ազգային մարմինների, ներառյալ Ամերիկայի սիրտ-թոքային բժիշկների քոլեջը[19], խորհուրդն է վարֆարինի տարանջատված նշանակումը, որպեսզի հնարավոր լինի կառավարել դեղաչափը[20]։

Վարֆարինի շարունակական դեղաչափը կարող է փոփոխվել նշանակալիորեն, կախված ընդունված սննդում վիտամին K1 քանակից։ Վիտամին K1 կայուն քանակով ընդունումը կարող է կանխել այդ փոփոխությունները։ Տերևային բանջարեղենները պարունակում են մեծ քանակով վիտամին K1: Հովանոցավորների ընտանիքին պատկանող կանաչ բույսերը, ինչպիսիք են մաղադանոսը, համեմը և սամիթը, վիտամին K1-ի չափազանց հարուստ աղբյուր են։ Խաչածաղկավոր բանջարեցեններին պատկանող բույսերը, ինչպիսիք են կաղամբը և բրոկկոլին, հազարի մուգ տեսակները, ինչպես նաև այլ կանաչ բույսեր պարունակում են վիտամին K1-ի հարաբերականորեն բարձր քանակ։ Որոշ բուսական յուղեր նույնպես պարունակում են բարձր քանակությամբ վիտամին K1: Արմատները, կոճղեզները, պալարները ինչպես նաև շատ մրգեր և մրգային հյութեր պարունակում են քիչ քանակությամբ վիտամին K1: Հացահատիկներ ինչպես նաև դրանց վերամշակված արտադրանքը նույնպես հարուստ չեն վիտամին K1[21]:

Ինքնաստուգում

խմբագրել

Հիվանդները տանը կատարում են ինքնաստուգում և մշտադիտարկում ներքին ընդունման հակակոագուլյատների ընդունման դեպքում։ Միջազգային ուղեցույցները ինքնաստուգման իրականացման հրապարակվել են 2005 թվականին[22]։ Ուղեցույցում ասված է «Կոնսենսուսը ընդունում է, որ հիվանդի ինքնաստուգումը և ինքնակառավարումը հանդիսանում են արդյունավետ մեթոդներ ներքին ընդունման հակակոագուլյանտներով բուժման մշտադիտարկման գործընթացում, ապահովելով նույնքան լավ, նույնիսկ հավանաբար ավելի լավ արդյունքներ, քան եթե այն իրականացվեր հակակոագուլյացիոն բուժման կլինիկայում։ Բոլոր հիվանդները պետք է համապատասխան ձևով ընտրվեն և վերապատրաստվեն։ Ներկայումս ինքնաստուգման/ինքնակառավարման սարքերի տված ՊԺ-ի արդյունքները համեմատելի են այն արդյունքների հետ, որոնք ստացվում են լաբորատոր թեստերի միջոցով»[22]:2006 թվականին կատարված 14 ռանդոմիզացված համակարգված հետազոտությունը և մետա-անալիզները ցույց տվեցին, որ տանը կատարված տեստավորումը բերում է հետագա բարդությունների (թրոմբ և ուժեղ արյունահոսություն) առաջացման դեպքերի կրճատման և բարելավում է թերապևտիկ պատուհանի կառավարման ժամանակը[23]։

Այլընտրանքային հակակոագուլյացիա

խմբագրել

Որոշ երկրներում վարֆարինի փոխարեն կիրառում են ուրիշ կումարիններ, ինչպիսիք են ացենոկումարոնը և ֆենպրոկումոնը: Սրանք ունեն ավելի կարճ (ացենոկումարոն) կամ ավելի երկար (ֆենպրոկումոն) կիսատրոհման պարբերություն, և ոչ ամբողջությամբ են փոխարինելի վարֆարինի հետ։ Որոշ տեսակի հակակոագուլյանտ դեղամիջոցներ առաջարկվում է կիրառել, քանի որ ունեն վարֆարինի արդյունավետությանը համարժեք արդյունավետություն, սակայն չեն պահանջում մշտադիտարկում, դրանց են պատկանում դաբիգատրանը, ապիկսաբանը, էդօկսաբանը և ռիվարոկսաբանը, որոնք թույլատրված են կիրառել մի շարք երկրներում, դասական վարֆարինի կիրառման փոխարեն։ Դաբիգատրանի համար հասանելի է նրա հակադարձ գործոնը (իդառուսիզումաբ)[24], սակայն ապիկսաբանը, էդօկսաբանը և ռիվարոկսաբանը դեռևս չունեն իրենց հակադարձ գործոնները[25]։

Հակացուցումներ

խմբագրել

Բոլոր հակակոագուլյանտները հակացուցված են կիրառել այն իրավիճակներում, երբ արյան մածուցիկության նվազեցումը կարող է ուղեկցվել կյանքի համար պոտենցիալ վտանգավոր արյունահոսությամբ։ Դրանց մեջ ներառվում են այն մարդիկ, ովքեր գտնվում են ակտիվ արյունահոսության վիճակում (օրինակ ստամոքսաղիքային խոցի դեպքում), ինչպես նաև այն հիվանդագին վիճակների ժամանակ, որոնց ժամանակ բարձրանում է արյունահոսության ռիսկը՝ օրինակ, թրոմբոցիտների ցածր մակարդակի դեպքում, թոքային ծանր հիվանդությունների դեպքում, անկառավարելի գերճնշման դեպքում։ Մարդիկ, ովքեր պետք է ենթարկվեն վիրահատական միջամտության, պետք է սովորաբար հետաձգեն հակակոագուլյատով բուժումը։ Նմանապես, ողնուղեղային կամ գոտկային պունկցիայի (ինչպես նաև ողնուղեղային կամ վերկարծրենային ներարկման դեպքում և այլն) իրականացումը նույնպես բարձրացնում է ռիսկը, ուստի բուժումը պետք է նախապես, միջամտությունից առաջ դադարեցվի[26][27]։

Վարֆարինը չպետք է տրվի մարդկանց, ովքեր ունեն հեպարին-կախյալ թրոմբոցիտոպենիա, մինչև թրոմբոցիտների քանակը չվերականգնվի և չգա նորմալ մակարդակի[26]։ Վարֆարինը պետք է խուսափվի տալու այն մարդկանց, ովքեր ունեն սպիտակուցներ C կամ S անբավարարություն, քանի որ այս թրոմբոֆիլային վիճակներում խիստ բարձրանում է մաշկի մեուկացման առաջացման ռիսկը, որը հազվադեպ հանդիպող, սակայն լուրջ կողմնակի ազդեցություն է, որը կապված է վարֆարինի հետ[28]։

Հղիություն

խմբագրել

Վարֆարինը հակացուցված է հղիության ընթացքում, քանի որ այն անցնում է ընկերքային պատնեշով և կարող է պտղի մոտ առաջացնել արյունահոսություն։ Վարֆարինի կիրառումը հղիության ընթացքում հաճախակի կապվում է հանկարծակի կրելախախտի (վիժում), մեռելածնության, մանկական մահացության և վաղաժամ ծնունդի հետ[29]։ Կումարինները, ինչպիսին է վարֆարինը, նաև ունի տեռատոգեն էֆեկտ պտղի վրա, հանգեցնում է ծննդյան արատների։ Երեխաների մոտ ծննդյան արատների հանդիպման հաճախականությունը, ովքեր մոր արգանդում ստացել են վարֆարին, կազմում է մոտավորապես 5%, սակայն որոշ հետազոտություններ հայտնում են, որ այդ թիվը անհամեմատ ավելի բարձր է (30%-ից ավել)[30]։ Կախված նրանից, թե ինչպիսի ազդդեցության է ենթարկվում հղիությունը, կարող են առաջանալ երկու տարբեր կոմբինացիաներով բնածին արատներ[29]։

Հղիության առաջին եռամսյակ

խմբագրել

Սովորաբար վարֆարինը խուսփում են նշանակել առաջին եռամսյակում` փոխարինելով այն ցածրամոլեկուլային հեպարինով, ինչպիսին է էնօքսապարինը։ Հեպարինի կիրառման դեպքում մոր մոտ կարող է դիտվել արյունահոսություն և այլ բարդությունների առաջացումը նույնպես բարձր է, սակայն հեպարինը չի թափանցում ընկերքային պատնեշով, այսպիսով այն չի առաջացնում պտղի մոտ արատներ[30]։ Տարբեր լուծույթներ գոյություն ունեն, դեղի առաքման ժամանակը կարգավորող։

Երբ վարֆարինը (կամ ուրիշ 4-հիդրոկումարինի ածանցյալ) տրվում է հղիության առաջին եռամսյակում, հատկապես 6-9 շաբաթը ընկած ժամանակահատվածում, դրա հետևանքով առաջացած ծննդյան արատները անվանում են պտղի վարֆարինային համախտանիշ (ՊՎՀ), վարֆաինային էմբրիոպաթիա կամ կումարինային էմբրիոպաթիա։ Պտղի վարֆարինային համախտանիշը բնութագրվում է հիմնականում կմախքի ձևավորման արատներով, որը ներառում է քթային հիպոպլազիան, քթի միջնապատի նեղացումը, սկոլիոզը և ողնաշարում, ազդրոսկրում, կրունկի ոսկորներում կալցիֆիկատների առաջացումը, որոնք Ռենտգեն պատկերում երևում են յուրահատուկ փորագրությունների տեսքով։ Վերջույթների արատներ, ինչպիսիք են բրախիդակտիլիան (սովորոբար կարճ մատեր) կամ վերջույթների թերզարգացվոծությունը կարող են նույնպես հանդիպել[29][30]։ ՊՎՀ-ի տարածված ոչ կմախքային առանձնահատկություններից են թերքաշ ծնունդներ և զարգացման խանգարումներ առաջացնելը[29][30]։

Հղիության երկրորդ և երրորդ եռամսյակներ

խմբագրել

Վարֆաինի կիրառումով պայմանավորված ծննդյան արատների առաջացումը հղիության երկրորդ և երրորդ եռամսյակներում համեմատաբար ավելի հազվադեպ են և եթե նույնիսկ հանդիպում են զգալիորեն տարբերվում են պտղի վարֆարինային համախտանիշից։ Հղիության ուշ փուլերում վարֆարինի կիրառումից առաջացած ամենատարածված բնածին անոմալիաները կապված են կենտրոնական նյարդային համակարգի խանգարումների հետ, որոնցից են սպազմի և ցնցումների առաջացումը և աչքի դեֆեկտները[29][30]։ Հղիության ուշ շրջանում առաջացող բնածին արատների պատճառով հակակոագուլյացիոն բուժումը վարֆարինով բարդանում է, հատկապես եթե հղի կինը ունի սրտի արհեստական փականներ, կամ պետք է կանխարգելվի սրտամկանի ինֆարկտի զարգացումը և կնոջ համր վարֆարինի ընդունումը համարվում է կենսական անհրաժեշտություն։

Ըստ Ամերիկայի սիրտ-թոքային բժիշկների քոլեջի, կինը կարող է կերակրել կրծքով նորածնին և զուգահեռաբար ստանալ վարֆարին[31]։ Չկան հասնելի տվյալներ, որոնք կհաստատեն, որ վարֆարինը թափանցում է կաթի մեջ։ Այս դեպքում նույնպես ՊԺ-ը պետք է ստուգվի, որպեսզի հնարավորինս խուսափվի կողմնակի ազդեցություններից[31]։

Կողմնակի ազդեցություններ

խմբագրել

Արյունահոսություն

խմբագրել

Վարֆարինի ամենատարածված կողմնակի ազդեցությունը արյունահոսությունն է։ Ծանր արյունահոսությունների ռիսկը քիչ է, բայց հստակ (սովորաբար տարվա ընթացքում 1-3% է արձանագրվում)[19] և վարֆարինի կիրառումից առաջ ցանկացած օգուտ պետք է գերազանցի առաջացող ռիսկը։ Բոլոր տեսակի արյունահոսություններ էլ կարող են հաճախակի դիտարկվել, սակայն ամենածանրները նրանք են, որոնք ընդգրկում են գլխուղեղը (ներգանգային արյունազեղում/հեմոռագիկ կաթված) ինչպես նաև ողնուղեղը[19]: Արյունահոսության ռիսկը բարձրանում է, երբ ՊԺ-ի արժեքները համապատասխան միջակայքից դուրս են (որը կարող է լինել պատահականության, գերդեղաչափավորման կամ փոխազդեցության հետևանք)[32]։ Այս ռիսկը մեծապես աճում է, եթե ՊԺ-ի արժեքը գերազանցում է 4,5-ը[33]։

Վարֆարին կամ նմանատիպ հակակոագուլյանտներ օգտագործող անձանց մոտ արյունահոսության առաջացման ռիսկի աստիճանը որոշելու համար գոյություն ունեն հատուկ սանդղակներ։ Ամենակիրառելի սանդղակը HAS-BLED, որը իր մեջ ներառում է հայտնի վարֆարինով պայմանավորված արյունահոսության կանխատեսվող ցուցանիշները. չկառավարվող զարկերակային գերճնշումը (H), երիկամային ֆունկցիայի խանգարումները (A), նախկինում տարած ինֆարկտը (S), նախկինում արյունահոսային վիճակում գտնվելը (B), նախկինում հակակոագուլյանտների ընդունման ժամանակ ՊԺ-ի արժեքը (L), 65 տարեկանից բարձր անձինք (E) և արյունահոսություն առաջացնող այլ դեղամիջոցների ընդունումը, օրինակ՝ ասպիրին, կամ ալկոհոլի չարաշահումը (D): Այդ սանդղակները միայն չափավոր են արդյունավետ կանխատեսվող արյունահոսության ռիսկը կանխելու համար և չեն կատարում նշանակալի դեր կանխարգելելու հեմոռագիկ կաթվածը, չնայած որ դրանց կիրառումը խորհուրդ է տրվում պրակտիկ կլինիկական ուղեցուjցներով[34]։ Հեմոդիալիզ ստացող հիվանդների մոտ արյունահոսության ռիսկը բարձրանում է[35]։ Մեկ ուրիշ սանդղակ է ATRIA սանդղակը, որը կիրառվում է հակակոագուլյացիոն բուժման, հատկապես վարֆարինով կամ կումարիներով բուժման ժամանակ արյունահոսության ռիսկը որոշելու համար։ Այստեղ օգտագործվում է լրացուցիչ ցուցանիշներ կլինիկական արդյունքներից վերցված որպեսզի շերտավորվի արյունահոսության առաջացման ռիսկը[36]։ Արյունահոսության ռիսկը հետագայում աճում է, երբ վարֆարինը կիրառվում է հակաթրոմբոցիտային դեղերի հետ համակցված, ինչպիսիք են կլոպիդոգրելը, ասպիրինը կամ ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղերը[37]։

Վարֆարինային մեռուկացում

խմբագրել

Հազվադեպ հանդիպող բայց լուրջ բարդությունների հանգեցնող կողմնակի ազդեցությունը վարֆարինով բուժման ժամանակ, դա վարֆարինային մեռուկացումն է, որը առաջանում է ավելի հաճախ բուժումը սկսելուց կարճ ժամանակ անց այն հիվանդների մոտ, ովքեր ունեն C սպիտակուցի անբավարարություն։ C սպիտակուցը բնածին հակակոագուլյանտ է, ինչպես օրինակ պրոկոագուլյանտ մակարդման գործոնները, որոնց վարֆարինը պաշարում է, որի ակտիվացման համար անհրաժեշտ է վիտամին K-կախյալ կարբօքսիլացում։ Քանի որ վարֆարինը սկզբում արագորեն նվազենում է C սպիտակուցի մակարդակը, քան մակարդման գործոններինը, այն կարող է պարադոքսային կերպով բարձրացնել արյան կոագուլյացվելու հակումը, երբ բուժումը սկզբնական շրջանում է (որպեսզի պայքարվի այս երևույթի դեմ, շատ հիվանդների վարֆարինին զուգահեռ տալիս են հեպարին), բերելով տարածուն թրոմբոզի առաջացման, որը ուղեկցվում է մաշկի մեռուկացումով և վերջույթների փտախտով: Այն բնականից շատ նման է մանուշակագույն ֆուլմինանսին, որը հանդիպում է երեխաների մոտ, ովքեր ըստ C սպիտակուցի որոշակի մուտացիայի համոզիգոտ են[38]։

Օստեոպորոզ

խմբագրել

Նախնական հաղորդումներից հետո, երբ նշվեց, որ վարֆարինը կարող է նվազեցնել ոսկրերի հանքային խտությունը, մի քանի հետազոտություններ ցույց տվեցին կապը վարֆարինի օգտագործման և օստեոպորոզով պայմանավորված կոտրվածքների միջև։ 1999 թվականին արված հետազոտությունը, որը կատարվել էր 572 կանանց շրջանում, ովքեր ստանում էին վարֆարին խորը երակային թրոմբոզի բուժման համար, ցույց տվեց որ ռիսկը ողնաշարային կոտրվածքների և կողային կոտրվածքների բարձրանում է, ուրիշ հատվածների կոտրվածքներ հանդիպում էին ոչ ավելի հաճախ[39]։ 2002 թվականին կատարված հետազոտությունը, որտեղ ընդգրկվել էին պատահականորեն ընտրված 1523 օստեոպորոզային կոտրվածքներով հիվանդներ, չհայտնաբերեց հակակոագուլյանտներ ստացող խմբի մոտ զգալի տարբերություն կոտրվածքներ առաջացման և հակակոագուլյացիոն բուժման միջև, համեմատած հակակոագուլյանտեր չստացող հիվանդների խմբի, ինչպես նաև ցույց տրվեց, որ չկա հստակ վիճակագրություն հակակոագուլյացիոն բուժման տևողության և կոտրվածքների առաջացման միջև[40]։

2006 թվականին կատարված ռետրոսպեկտիվ հետազոտությունը 14,564 բժշկական նշանակումների ցույց տվեց, որ վարֆարինի մեկ տարի և ավել օգտագործումը տղամարդկանց մոտ մոտավորոպես 60%-ով բարձրացնում է օստեոպորոզով պայմանավորված կոտրվածքների առաջացման ռիսկը, կանանց մոտ նման կապ չի նկատվել։ Ենթադրվում է, որ ազդեցության մեխանիզմի հիմքում ընկած է ինչպես վիտամին K ընդունման պակասը (այն անհրաժեշտ է առողջ ոսկրերի համար), այնպես էլ վարֆարինով որոշ ոսկրային սպիտակուցների վիտամին K-կախյալ կարբոքսիլացումը արգելակելը, դարձնելով նրանց ոչ ֆունկցիոնալ[41]։

Մանուշակագույն մատների համախտանիշ

խմբագրել

Մեկ այլ հազվադեպ հանդիպող բարդություն, որը կարող է հանդիպել վարֆարինով բուժման սկզբնական շրջանում (սովորոբար բուժման սկզբից 3-8 շաբաթների ընթացքում) մանուշակագույն մատների համախտանիշն է: Այս վիճակը պայմանավորված է նրանով, որ խոլեստերոլը փոքր պահեստներից աստիճանաբար պոկվում է և խցանում մաշկի և ոտնաթաթի մանր անոթները, որը բերում է այդ հատվածի կապտա-մանուշակագույն գունավորման և կարող է նկատվել ցավոտություն[42]։

Այն սովորաբար արտահայտվում է ոտքի բթամատի վրա, բայց այն կարող է հանդիպել նաև ոտնաթաթի այլ մատների վրա, ինչպես նաև կարող է ընդգրկել ոտնաթաթի ներբանները։ Մանուշակագույն մատների համախտանիշի ի հայտ գալը կարող է պատճառ հանդիսանալ վարֆարինով բուժումը դադարեցնելու համար[43]։

Կալցիֆիկացիա

խմբագրել

Մի քանի հետազոտություններ ցույց են տվել, որ վարֆարինի կիրառումը կապված է անոթային և փականային կալցիֆիկատների առաջացման հետ։ Կալցիֆիկատների առանձնահատուկ բուժում դեռևս հասանելի չէ, սակայն որոշ բուժման մոդելներ հետազոտման փուլում են[44]։

Գերդեղաչափավորում

խմբագրել

Վարֆարինի կիրառումից ամենամեծ կողմնակի ազդեցությունը արյունահոսությունն է։ Արյունահոսության ռիսկը բարձրանում է երբ ՊԺ-ի արժեքները համապատասխան միջակայքից դուրս են (որը կարող է լինել պատահականության, գերդեղաչափավորման կամ փոխազդեցության հետևանք)[32]։ Շատ դեղային փոխազդեցություններ կարող են ուժգնացնել վարֆարինի ազդեցությունները, նաև կարող են բերել գերդեղաչափավորման[15]։

Եթե մարդը կարիք ունի վարֆարինի ազդեցությունների շտապ վերացման, օրինակ՝ լուրջ արյունահոսությունների դեպքում կամ շտապ վիրահատության կարիքի դեպքում, հիվանդին տալիս են վիտամին K, պրոթրոմբինային համալիր կոնցենտրատ (ՊՀԿ), թարմ սառեցված պլազմայի (ԹՍՊ)[5]։ 4-գործոն պարունակող ՊՀԿ սովորաբար տրվում է ավելի արագ, քան ԹՍՊ, քանի որ ունի ավելի փոքր ծավալ և չի պահանջում արյան փոխներերկում։ ՊՀԿ-ի ներմուծումը օրգանիզմ բերում է արագ հեմոստազի վերականգնման, դրանով նմանվելով ԹՍՊ-ին նվազեցված նախածանրաբեռնվածության ցուցանիշներով և թրոմբոէմբելիկ միջոցաումների համեմատելի ցուցանիշներով։ Արյան պատրաստուկները չպետք է ռեժիմով օգտագործվեն, եթե վարֆարինի գերդեղաչափավորումը կարելի է վերացնել միայն վիտամին K-ի օգնությամբ[5]։ ՊՀԿ-ը պարզվել է, որ ավելի լավ հիմք է լաբորատոր թեստերի համար քան ԹՍՊ-ն, երբ անհրաժեշտ է արագ վերացնել վարֆարինի էֆեկտները[45]։ Սակայն մինչև 2018 թվականը պարզաբանված չէ, արդյոք հիվանդով կողմնորոշված էական տարբերություն կա[46]։

Վարֆարինի ազդեցությունը վերացնող միջոցառումների մանրամասներ առաջարկվում է կլինիկական պրակտիկ ուղեցույցներով, որը մշակել է Ամերիկայի սիրտ-թոքային բժիշկների քոլեջի[47]։ Մարդկանց, ում մոր ՊԺ-ի արժեքները տատանվում են 4,5-10,0-ի սահմաններում, վիտամին K-ի փոքր դեղաչափերի նշանակումը (մոտավորապես 1000մկգ = մեկ միլիգրամ) բավական է։ Եթե նույնիսկ վարֆարինը տրվի և ՊԺ-ի արժեքները լինեն թերապևտիկ միջակայքի սահմաններում, պարզապես դեղի ընդունման դադարեցումը հինգ օրով բավական է, որպեսզի վարֆարինի էֆեկտները շրջվեն, և ՊԺ-ի արժեքները արժեքը իջնի 1,5-ից ցածր[48]։

Փոխազդեցություն

խմբագրել

Վարֆարինը փոխազդում է հաճախակի կիրառվող շատ դեղերի հետ և դրա կենսաձևափոխումը շատ տարբեր է տարբեր հիվանդների մոտ[15]։ Որոշ սննդատեսակներ նույնպես հայտնի են, որ փոխազդում են վարֆարինի հետ[15]։ Բացի նյութափոխանակային փոխազդեցությունից, սպիտակուցների հետ կապվող դեղամիջոցները կարող են հանել վարֆարինը շիճուկային սպիտակուցների հետ կապից՝ այսպիսով բարձրացնելով ՊԺ[49]։ Առաջացնում է ճիշտ դեղաչափի որոշման դժվարություններ և շեշտվում է մշտադիտարկման անհրաժեշտությունը, երբ վարֆարինը կիրառվում է այլ դեղերի հետ, որոնք հայտնի է, որ փոխազդում են վարֆարինի հետ (օրինակ՝ սիմվաստատին), ՊԺ-ն ստուգվում է այնքան ժամանակ, դեղաչափը ենթարկվում է ճշգրտման, մինչև իդեալական դեղաչափի հասնելը։

Երբ կիրառվում է ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղերի (ՈՍՀԴ) հետ, վարֆարինը բարձրացնում է ստսմոքսաղիքային արյունահոսության առաջացման ռիսկը։ Այս ռիսկի բարձրացումը պայմանավորված է ՈՍՀԴ-ի հակաթրոմբոցիտար ակտիվությամբ ինչպես նաև ստամոքսաղիքային լորձաթաղանթի հավանական վնասումով[50]։

Շատ հաճախ կիրառվող հակաբիոտիկներից մետրոնիդազոլը կամ մակրոլիդները բավականին կբարձրացնեն վարֆարինի ազդեցությունները՝ կրճատելով օրգանիզմում դրա կենսաձևափոխումը։ Ուրիշ լայն սպեկտորի հակաբիոտիկներ կրճատելով աղիների նորմալ միկրոֆլորան, նշանակալիորեն նվազեցնում են վիտամին K1-ի սինթեզը, այսպիսով պոտենցելով վարֆարինի ազդեցությունները[51]։ Մյուս կողմից, սնունդը, որը հարուստ է վիտամին K1-ով, նվազեցնում է վարֆարինի արդյունավետությունը[15][19]։ Պարզվում է որ, թիրոիդ ակտիվությունը դեպքում նույնպես պահանջվում է վարֆարինի դեղաչավորման ճշգրտում[52], հիպոթիրոիդիզմի (վահանագողձի թերֆունկցիա) դեպքում հիվանդները ավելի քիչ են արձագանքում վարֆարինով բուժմանը[53], մինչդեռ հիպերթիրոիդիզմի (վահանագեղձի գերֆունկցիա) ժամանակ հակակոագուլյատիվ ազդեցությունը խթանվում է[54]։ Այս ազդեցությունը բացատրելու համար մի քանի մեխանիզմներ են առաջադրվել, որը ներառում է արյան մակարդման գործոնների քայքայման արագության փոփոխությունը և վարֆարինի կենսաձևափոխման փոփոխությունները[52][55]։

Ալկոհոլի չարաշահումը նույնպես հայտին է, որ ազդում է վարֆարինի մետաբոլիզմի վրա և բարձրացնելով ՊԺ-ն, բերում է արյունահոսության ռիսկի բարձրացմանը[56]։ ԱՄՆ-ի Սննդի և դեղերի գործակալությունը (FDA) վարֆարինի ներդիր թերթիկներում նշում է, որ պետք է խուսափել համատեղ ալկոհոլի օգտագործումից[1]։

Վարֆարինը փոխազդում է շատ համեմունքների և բույսերի հետ[57], որոնցից որոշները օգտագործվում են սննդի մեջ (ինչպես օրինակ կոճապղպեղը և սխտորը), իսկ մյուսները կիրառվում են բուժական նպատակով (օրինակ գինսենգը և Ginkgo biloba): Բոլոր նշված բույսերի հետ համատեղ կիրառումից բարձրանում է արյունահոսությունների և կապտուկների առաջացման վտանգը, նմանատիպ ազդեցություն արձանագրվել է աստղածաղիկի (borage) յուղի և ձկան յուղի հետ համատեղ կիրառման դեպքում[58]։ Սրոհունդը, որը հաճախ կիրառվում է թեթև և չափավոր աստիճանի դեպրեսիայի դեպքում, կարող է կրճատել վարֆարինի տրված դեղաչափի արդյունավետությունը՝ խթանելով որոշ ֆերմենտների ակտիվությունը, որոնք քայքայում են վարֆարինը՝ բերելով հակակոագուլյատիվ ազդեցության նվազեցման[59]։

2003-2004 թվականներին Մեծ Բրիատանիայի Դեղերի անվտանգության միությունը ստացել է մի շարք հաղորդումներ վարֆարինի և լոռամրգի հյութի համատեղ կիրառման դեպքում դիտարկվող ՊԺ-ի արժեքների աճի և արյունահոսությունների առաջացման ռիսկի բարձրացման մասին[60][61][62]։ Տվյալներ, որոնք կհաստատեն պատճառահետևանքային կապը դեռևս բացակայում են, 2006 թվականի FDA-ի տվյալներով ոչ մի փոխազդեցության նմանատիպ դեպք չի արձանագրվել[62], չնայած որոշ հեղինակներ խորհուրդ են տալիս և՛ բժիշկներին, և՛ հիվանդներին տեղյակ լինել, որ հնարավոր է նմանատիպ ազդեցություն[63]։ Փոխազդեցության հիմքում ընկած մեխանիզմը դեռևս պարզ չէ[62]։

Քիմիա

խմբագրել
 
Ոչ ցիկլիկ տաուտոմեր (ձախ) և ցիկլիկ հեմիկետալ տաուտոմեր (աջ)

Վարֆարինի ռենտգենյան կրիստալոգիաֆիկ հետազոտությունը ցույց է տվել, որ այն գոյություն ունի տաուտոմերի ձևով, որպես ցիկլիկ հեմիկետալ, որը ձևավորվում է 4-հիդրօքսիկումարինից որի 3-րդ դիրքը զբաղեցված է կետոնային խմբով[64]։ Սակայն այն փաստը, որ կան շատ 4-հիդրօքսիկումարինային հակակոագուլյատներ, որոնց 3-րդ դիքը կետոնային խմբով տեղակայված չէ (օրինակ ֆենպրոկումոն), թույլ է տալիս ենթադրել, որ հեմիկետալը պետք է տաուտոմերացվի 4-հիդրօքսի ձևով, որպեսզի վարֆարինը լինի ակտիվ[65]։

Ստերեոքիմիա

խմբագրել

Վարֆարինը կազմված է ստերեոկենտրոնից և երկու էնանթեոմերներից։ Այն ռացեմատ է, այսինքն (R) և (S) ձևերի 1։ 1 խառնուրդ է[66]։

Վարֆարինի էնանթեոմերները
 
CAS համար։ 5543-58-8 		 
CAS համար։ 5543-57-7

Ֆարմակոլոգիա

խմբագրել
 
3 մգ (կապույտ), 5 մգ (վարդագույն) և 1 մգ (շագանակագույն) վարֆարինի դեղահաբեր (ՄԲ գույներ)

Ֆարմակոկինետիկա

խմբագրել

Վարֆարինը երկու ակտիվ (R) և (S) էնանթեոմերներից կազմված ռացեմիկ խառնուրդ է, որոնցից յուրաքանչյուրը դուրս է գալիս օրգանիզմից տարբեր ուղիներով։ S -վարֆարինը 2-5 անգամ ավելի ուժեղ հակակոագուլյանտ է, քան R-իզոմերը[14]։ Վարֆարինի երկու էնանթեոմերներն էլ մետաբոլիզմի են ենթարկվում լյարդի CYP-ընտանիքի շատ ֆերմենտներով՝ առաջացնելով 3',4',6,7,8 և 10-հիդրօքսիվարֆարինային մետաբոլիտներ, մեծ մասամբ S-վարֆարինը CYP2C9-ֆերմետով՝ կենսաձևափոխվելով առաջացնում է 7-OH վարֆարին, իսկ R-վարֆարինը CYP3A4-ով ձևափոխվելով առաջացնում է 10-OH վարֆարին[67]։

Վարֆարինը ազդում է ավելի դանդաղ քան լայն կիրառություն գտած հակակոագուլյատ հեպարինը, ինչը ունի բազմաթիվ առավելություններ։ Հեպարինը պետք է տրվի ներարկման դեղաձևերով, մինչդեռ վարֆարինը ունի ներքին ընդունման դեղաձևեր։ Վարֆարինը ունի երկար կիսատրոհման պարվերություն, ուստի կիրառվում է օրական մեկ անգամ։ Հեպարինը կարող է հարուցել նախաթրոմբային վիճակ, հեպարինով պայմանավորված թրոմբոցիտոպենիա (հակամարմիններով միջնորդավորված թրոմբոցիտների քանակի ընկճում), որը բարձրացնում է թրոմբոզի առաջացման ռիսկը։ Մի քանի օր անհրաժեշտ է, որպեսզի վարֆարինը թողնի իր բուժական ազդեցությունը, քանի որ շրջանառվող մակարդման գործոնների վրա դեղը դեռ ազդեցություն չի թողել (թրոմբինի կիսատրոհման պարբերությունը 1 օր է)։ Վարֆարինի կիսատրոհման պարբերությունը երկար է, ինչը նշանակում է, որ այն մի քանի օր թողնում է իր ազդեցությունը, նույնիսկ ընդունման դադարեցումից հետո։ Բացի այդ, եթե վարֆարինը բուժման սկզբում տրվի միայնակ, առանց լրացուցիչ հակակոագուլյանտի, այն կարող է բարձրացնել թրոմբոզի առաջացման ռիսկը (տես ներքևում)։ Հիմնականում այդ պատճառով հոսպիտալիզացված հիվանդներին սովորաբար սկզբում վարֆարինի հետ տալիս են նաև հեպարին, որով բուժումը շարունակում են 3-5 օր, այնուհետև մի քանի օրից հանում։

Ազդեցության մեխանիզմ

խմբագրել

Վարֆարինը մեկն է այն հայտնի դեղերից, որոնց անվանում են «արյան մածուցիկությունը նվազեցնողներ», սա թյուրիմացություն է, քանի որ այն արյան խտության վրա չունի ազդեցություն։

Վարֆարինը արգելակում է կալցիում-կախյալ մակարդման գործոններ II, VII, IX, և X-ի կենսաբանորեն ակտիվ ձևերի սինթեզը, որը վիտամին K-կախյալ գործընթաց է, ինչպես նաև կարգավորող գործոնների՝ C սպիտակուց, S սպիտակուց, Z սպիտակուց սինթեզը[47][68]։ Ուրիշ սպիտակուցներ, որոնք չեն մասակցում մակարդման պրոցեսին, նույնպես կարող են ենթարկվել վարֆարինի ազդեցությանը (օրինակ՝ օստեոկալցիում, Գլա մատրիցային սպիտակուց)։ Այս գործոնների նախորդները անհրաժեշտ է, որ ենթարկվեն գամմա կարբոքսիլացման, որպեսզի նրանց գլուտամաթթվային մնացորդները թույլ տան մակարդման գործոններին անոթային էնդոթելում կապվել անոթի պատի ֆոսֆոլիպիդային մակերեսների հետ։ Ֆերմենտը որը պատասխանատու է գլուտամաթթվի կարբոքսիլացման համար գամմա գլուտամիլ կարբոքսիլազան է։ Կարբոքսիլացման գործընթացը տեղի է ունենում միայն այն դեպքում, երբ կարբոքսիլազա ֆերմենտը ունակ է փոխակերպելու վիտամի K վերականգնված ձևը (վիտամին K հիդրոքվինոն) վիտամին K էպօքսիդի։ Վիտամին K էպօքսիդը ունակ է վերաձևափոխվելով դառնալ վիտամին K կամ վիտամին K հիդրոքվինոն վիտամին K էպօքսիդ ռեդուկտազա ֆերմենտի միջոցով։ Վարֆարինը պաշարում է էպօքսիդ ռեդուկտազան[69], հատկապես վիտամին K էպօքսիդ ռեդուկտազայի C1 ենթահատվածը[70][71], այսպիսով նվազեցնելով հյուսվածքներում վիտամին K և վիտամին K հիդրոքվինոնի քանակները, որի արդյունքում արգելակվում է գլուտամիլկարբոքսիլազայի կարբոքսիլացիոն ակտիվությունը։ Սրա հետևանքով արյան մակարդման գործոնները այլևս չեն կարող ենթարկվել կարբոքսիլացման համապատասխան գլուտամաթթվային ածանցյալի առաջացումով, և այլևս ընդունակ չեն կապվելու արյան անոթների էնդոթելի մակերեսի հետ, և մնում են կենսաբանորեն ոչ ակտիվ։ Մի քանի օրերի ընթացքում նախկինում սինթեզված և օրգանիզմում պահեստավորված մակարդման գործոնների ակտիվ ձևերի քանակը քչանում է և փոխարինվում նոր ոչ ակտիվ ձևերով և հակակոագուլյացիոն ազդեցությունը դառնում է տեսանելի։ Մակարդման գործոնները սինթեզվում են, բայց ֆունկցիոնալ չեն, անբավարար կարբոքսիլացման պատճառով և միասին կոչվում են ՎԿԲՍՍ (Վիտամին K բացակայությամբ/անտագոնիզմ սինթեզված սպիտակուցներ), իսկ յուրաքանչյուր մակարդման գործոն համար կա առանձին անվանումը, օրինակ ՎԿԲՍՍ-II և այլն։ Վարֆարինի կիրառման նպատակը հիվանդի արյան մեջ մակարդման գործընթացների նվազեցումն է։

Վարֆարինի կիրառման սկզբնական շրջանում ժամանակավորապես կարող է խթանվել մակարդուկների առաջացումը։ Քանի որ C սպիտակուցի և S սպիտակուցի քանակները նույնպես կախված են վիտամին K ակտիվությունից։ Վարֆարինը բերում է C սպիտակուցի քանակի նվազեցման առաջին 36 ժամվա ընթացքում։ Ավելին, S սպիտակուցի քանակի կրճատումը բերում է C սպիտակուցի ակտիվության ընկճման (որի համար այն հանդիսանում է կոֆերմենտ) և դրանով մակարդման գործոններ Va և XIIIa քայքայման։ Չնայած, որ վարֆարինի 5մգ-ից ավել դեղաչափով ներմուծումը նույպես բերում է VII-րդ գործոնի քանակի նվազեցման, սկզբնական շրջանում բերելով ՊԺ-ի երկարաձգման, մինչև II-րդ գործոնի քանակը օրեր հետո նշանակալիորեն չնվազի, ամբողջական հակաթրոմբային ակտիվություն չի դիտարկվի։ Հեմոստատիկ վիճակը ժամանակավորապես թեքվում է դեպի թրոմբի առաջացումը, բերելով նախաթրոմբային վիճակի առաթացման։ Այսպիսով, երբ վարֆարինը տրվում է արագորեն օրական 5 մգ-ը գերազանցող դեղաչափով, անհրաժեշտ է հեպարինի հետ զուգակցել, որը ազդում է հակաթրոմբինի վրա և օգնում է կանխելու թրոմբոզի առաջացման ռիսկը։ Հեպարինը տալիս են 4-5 օր վարֆարինի հետ զուգահեռ, որպեսզի ստանան հեպարինի հակակոագուլյացիոն էֆեկտը, մինչև վարդարինի ամբողջական էֆեկտները կհասունանան[72][73]։

Ֆարմակոգենոմիկա

խմբագրել

Վարֆարինի ակտիվությունը մասամբ կախված է գենետիկ գործոններից։ Մասնավորապես երկու գեների պոլիմորֆիզմը (VKORC1 և CYP2C9) մեծ դեր է խաղում վարֆարինով բուժման պատասխանում։

VKORC1 պոլիմորֆիզմով է պայմանավորված դեղաչափի 30% տատանումները տարբեր հիվանդների մոտ[74]. VKORC1-ի մասնավոր մուտացիաները բերում են հիվանդի կողմից վարֆարինի նկատմամբ զգայունության նվազեցման[71]։ Կան երկու հիմական տիպի հապլոտիպեր, որոնք բացատրում են 25% տարբերությունները. ցածր դեղաչափի հապլոտիպ խումբ (A) և բարձր դեղաչափի հապլոտիպ խումբ(B)[75]: VKORC1 պոլիմորֆիզմը բացատրում է, թե ինչու աֆրոամերիկացիները միջինում հարաբերականորեն դիմակայուն են վարֆարինի էֆեկտների նկատմամբ (բարձր համամասնությամբ հապլոտիպ խումբ B), մինչդեռ ասիա-ամերիացիները սովորաբար ավելի զգայուն են վարֆարինի նկատմամբ (բարձր համամասնությամբ հապլոտիպ խումբ A)[75]: A խումբ VKORC1 պոլիմորֆիզմով անձանց մոտ ՊԺ-ի թերապևտիկ արժեքների հասնելը ավելի արագ է, սակայն ՊԺ-ի 4-ից բարձր արժեքին արագ հասնելը ասոցացվում է արյունահոսության հետ[76]։

CYP2C9 պոլիմորֆիզմը բացատրում է դեղաչափի տատանումների 10% տարբերությունը տարբեր հիվանդների մոտ[74], հիմնականում կովկասյան ծագումով հիվանդների մոտ, քանի որ այս վարիացիաները հազվադեպ են հանդիպում աֆրոամերիկացիների և ասիական շատ բնակիչների մոտ[77]։ CYP2C9 պոլիմորֆիզմը չի ազդում ՊԺ-ի արդյունավետ ժամանակի վրա ի տարբերություն VKORC1-ի, սակայն կրճատում է ժամանակը ՊԺ>4[76]:

Չնայած բազմաթիվ ֆարմակոգենետիկ թեստերի վարֆարինի դեղաչափավորման վերաբերյալ, դրա կլինիկական կիրառումը վիճելի է։ 2009 թվականի օգոստոսին Բուժօգնության և բուժծառայության կենտրոնները հրապարակեց մի եզրակացություն, որում ասվում էր. «ֆարմակոգենետիկ թեստերի հասանելի տվյալները չեն ցուցադրում որ CYP2C9 կամ VKORC1 ալելների և վարֆարինի հանդեպ զգայունության կանխատեսումերը բարելավում են հիվանդների առողջության հետ կապված բուժական արդյունքները»[78]։ 2004 թվականին կատարված մետա-անալիզները ցույց տվեցին, որ դեղաչափավորման կարգավորումը, հիմնվելով գենոտիպի վրա, չի տալիս դրական արդյունք ժամանակի իմաստով, թերապևտիկ միջակայքում կիրառելու դեպքում բերելով հիպերկոագուլյացիայի (որոշ ՊԺ-ի 4-ից բարձր արժեքների դեպքում), ծանր արյունահոսությունների կամ թրոմբոէմբոլիայի[79]:

Պատմություն

խմբագրել

Վաղ 1920-ական թվականներին Միացյալ Նահանգների հյուսիսում և Կանադայում նախկինում ոչ հայտնի հիվանդություն բռնկվեց, որը ախտահարում էր անասուններին։ Անասունների մոտ նկատվում էր արյունահոսություն փոքր միջամտություններից հետո և որոշ դեպքերում նաև հանկարծակի[80]։ Օրինակ 22 կովերից 21-ը սատկում էին կոտոշների հեռացումից հետո և 25 ցուլերից 12-ը սատկում էին ամորձահատումից հետո։ Բոլոր այս կենդանիները սատկելու պատճառը արյունահոսությունն էր[81]։

1921 թվականին կանադացի անասնաբույժ ախտաբան Ֆրանկ Շոֆիլդը հաստատեց, որ անասուները կերել են խտացված սիլոս, որը պատրաստված էր քաղցր երեքնուկից, որը ազդում է որպես պոտենցիալ հակակոագուլյանտ[80]։ Միայն փչացած խոտն էր, որը պարունակում էր քաղցր երեքնուկ (աճում է ԱՄՆ-ի հյուսիսում և Կանադայում դարասկզբից սկսած), հարուցում այդ հիվանդությունը[82]։ Շոֆիլդը առանձնացրեց երեքնուկի լավ ցողունները և փչացած ցողունները միևնույն խոտի դեզից և դրանցով կերակրեց տարբեր ճագարների։ Ճագարը, որը կերել էր լավ ցողունները մնաց նորմալ, իսկ ճագարը, որը կերել էր փչացած ցողունները սատկեց արյունահոսությունից։ Կրկնակի հետազոտությունները երեքնուկի ուրիշ օրինակներով, տվեցին միևնույն արդյունքը[81] 1929 թվականին Հյուսիսային Դակոտայի անասնաբույժ Լի Մ. Ռոջերիկը ցույց տվեց, որ այդ վիճակը պայմանավորված է պրոթրոմբինի անբավարար ազդեցությամբ[83]։

Մինչև 1940 թվականը փչացած քաղցր երեքնուկի կազմում եղած հակակոագուլյացիոն ակտիվություն ունեցող միացությունը մնաց առեղծված։ 1933 թվականին Կարլ Պոլ Լինքը և նրա լաբորատորիայի քիմիկները, ովքեր աշխատում էին Վիսկոնսի համալսարանում, անջատեցին, հաստատեցին և բնութագրեցին փչացած խոտից ստացված հեմոռագիկ գործոնը[80]։ Պահանջվեց հինգ տարի, որպեսզի Լինքի ուսանող Հարոլդ Ա. Կամպբելը ստանա 6 միլիգրամ բյուրեղացված հակակոագուլյանտով։ Այնուհետև Լինքի ուսանող Մարկ Ա. Ստահմանը վերցնելով իր ձեռքը նախագիծը, նախաձեռնեց ավելի լայնածավալ էքստրակցիա և առանձնացրեց 1,8 գրամ վերեբյուրեղացված հակակոագուլյանտ մոտավորապես 4 ամսում։ Դա բավական էր, որպեսզի Ստահմանը և Չարլզ Ֆ. Ուբները համեմատեն իրենց ստացած արդյունքները Կամպբելի ստացած արդյունքների հետ և մանրամասն բնութագրեն բաղադրամասը։ Փորձարկումների միջոցով նրանք հաստատեցին, որ հակակոագուլյանտ հանդիսանում է 3,3-մեթիլենբիս (4-հիդրօքսիկումարոն), որը նրանք հետագայում անվանեցին դիկումարոլ։ Նրանք հաստատեցին իրենց ստացած արդյունքները 1940 թվականին, երբ սինթեզեցին դիկումարոլը և նույնականացրեցին այն բնական ճանապարհով ստացված արդյունքի հետ[84]։

Դիկումարոլը բույսի մոլեկուլ կումարինի (չպետք է շփոթել Կումադինի հետ, որը հետագայում վարֆարինի առևտրային անուներից է) արտադրանքն է։ Այժմ հայտնի է, որ կումարին առկա է շատ բույսերում, որոնք թարմ հնձած ժամանակ ունենում են քաղցր հոտ, այլ կերպ ասած քաղցր խոտ: Իրականում կումարինների բարձր պարունակությունը հենց պայմանավորում է սկզբնական ընդհանուր անվանումը «քաղցր երեքնուկ», որը ստացել են դրանց քաղցր հոտի և ոչ թե կծու համի համար[81]։ Զգալի քանակով այն պարունակվում է գետնասողի (Galium odoratum, Տորոնազգիներ) և ավելի քիչ քանակներով մատուտակի, լավանդայի և մի շարք այլ բույսերում։ Կումարինները ինքնուրույն չեն ազդում մակարդման վրա կամ չունեն վարֆարինին նման ազդեցություն։ Նրանք սկզբում պետք է ենթարկվեն մետաբոլիզմի մի շարք սնկերի միջոցով՝ վերածվելով 4-հիդրօքսիկումարինի, այնուհետև (բնական ճանապարհով առաջացած ֆորմալդեհիդի ներկայությամբ) դիկումարոլի, որպեսզի ունենան որևէ հակակոագուլյատիվ հատկություն։ Սնկի ազդեցությամբ է բացատրում փչացած և չորացած երեքնուկի սիլոսում հակակոագուլյանտի առկայությունը։ Այսպիսով դիկումարոլը հանդիսանում է ֆերմենտացիայի արդյունք և միկոտոքսին[85]:

Հաջորդ մի քանի տարիների ընթացքում բազմաթիվ նմանատիպ քիմիական միացություններ հայտնաբերվեցին (մասնավորապես 4-հիդրօքսիկումարինի 3-րդ դիրքը զբաղեցված արոմատիկ օղակով), որոնք ունեին հահակոագուլյանտ ակտիվություն։ Այս դասի առաջին վաճվածը դիկումարոլն էր, որը պատենտավորվել է 1941 թվականին և հետագայում կիրառվել է որպես դեղ։ Կարլ Լինքը, շարունակելով իր աշխատանքները ավելի ուժեղ կումարինային հակակոագուլյանտ ստանալու ուղությամբ, որը կկիրառվեր որպես կրծողների թույն, 1948 թվականին ստացավ վարֆարինը։ Վարֆարինը իր անվանումը ստացավ Վիսկոնսին շրջանավարտների հետազոտական հիմնադրամի անգլերեն հապավմանը WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation) ավելացնելով -արին վերջածանցը, որը ցույց է տալիս կապը կումարինի հետ։ Վարֆարինը ԱՄՆ-ում առաջին անգամ 1948 թվականին գրանցվեց որպես կրծողասպան և անմիջապես դարձավ շատ հայտնի։ Չնայած որ վարֆարինը ստացվել է Լինքի կողմից, սակայն հետազոտություններին ֆինանսական օժանդակություն ցույց է տվել Վիսկոնսին շրջանավարտների հետազոտական հիմնադրամը և պատենտը պատկանել է այդ կազմակերպությանը[86]։

1951 թվակականին մի միջադեպից հետո, երբ ԱՄՆ ռազմածովային ուժերի սպաներից մեկը, փորձելով ինքնասպան լինել, օգտագործել էր վարֆարինի բարձր դեղաչափեր, որպես կրծողասպան և ամբողջությամբ վերականգնվել էր հիվանդանոց հասցնելուց հետո, բուժվելով վիտամին K-ով (այն ժամանակից դեռ հայտնի որպես սպեցիֆիկ հակաթույն[86]), սկսվեցին վարֆարինը հետազոտել, որպես հակակոագուլյանտ բուժական նպատակներով[80]։ Պարզվեց, որ այն ընդհանուր առմամբ գերազանցում է դիկումարոլին, և 1954 թվականին այն թույլատրվեց կիրառել որպես դեղամիջոց մարդկանց մոտ։ Վարֆարինի վաղ ստացողներից է ԱՄՆ նախագահ Դուայթ Էյզենհաուերը, ում 1955 թվականին նշանակել էին այս դեղը սրտաամկանի ինֆարկտից հետո[86]։

Մինչև 1978 թվականը վարֆարինի ազդեցության մեխանիզմը հստակ պարզաբանված չէր, այնուհետև հաստատվեց, որ այն արգելակում է էպօքսիռեդուկտազա ֆերմենտը և հետևաբար խանգարում է վիտամին K կենսաձևափոխումը[69]։

Ասում են, թե Լավրենտի Բերիան և Նիկիտա Խրուսչովը և այլ դավադիրներ Սովետական Միության ղեկավար Իոսիֆ Ստալինին թունավորելու համար օգտագործել են վարֆարին։ Վարֆարինը անհամ է և չունի գունավորում և նրա հարուցած ախտանշանները նման են նրանց, որոնք Ստալինը ունեցել է[87]։

Վնասատուների դեմ պայքար

խմբագրել

Կրծողներ

խմբագրել
 
Բելգիոյում, Ստնդորպ քաղաքի Շելդ գետի արգելապատնեշի վրա տեղադրված նախազգուշացման թերթիկը առնետների թույնի առկայության մասին: Թույնը պարունակում էր բրոմադիոլոն, երկրորդ սերնդի հակակոագուլյանտ («սուպեր վարֆարին»)

Կումարինները (4-հիդրօքսիկումարինի ածանցյալները) օգտագործում են որպես կրծողասպան առնետների և մկների բազմացումը վերահսկելու նպատակով կենցաղում, արտադրության մեջ և գյուղատնտեսության բնագավառում։ Վարֆարինը անհոտ է և անհամ և արդյունավետ է և դրա շնորհիվ, երբ խառնում են սննդային խայծի հետ կրծողները մի քանի օրերի ընթացքում վերադառնում են այդ սննդային խայծին, մինչև մահացու դեղաչափը կուտակվում է (համարվում է որ 1մգ/կգ/օր դեղաչափով 6 օր կիրառումը մահացու է)։ Այն կարող են նաև օգտագործել որպես փոշի կրծողներին հետևելու համար, խառնելով այն ցանափոշու հետ, որը կուտակվում է կենդանու մաշկու և մորթու մեջ և հետևաբար կիրառվում է մորթու մշակման ընթացքում։ Միջին մահացու դեղաչափը 50-500մգ/կգ է։ Կյանքի համար անմիջական վտանգավոր ծավալը 100մգ/մ3 է (վարֆարին, այլ տեսակներ)[88]։

Վարֆարինը ինքն իրենով որպես առնետների թույն այլևս չի կիրառվում, քանի որ նախ և առաջ առնետների շատ պոպուլյացիաների մոտ զարգացել է դիմակայունություն դրա հանդեպ, և երկրորդը՝ ներկայումս հասանելի են համեմատաբար ավելի բարձր արդյունավետությամբ թույներ։ 4-հիդրօքսիկումարիններից որպես կրծողասպան օգտագործվում է կումատետրալիլը և բրոդիֆակոնը, վերջինիս հաճախ անվանում են նաև «սուպեր վարֆարին», քանի որ այն ավելի ակտիվ է, ազդում է ավելի երկար և արդյունավետ է նույնիսկ առնետների այն պոպուլյացիաներում, որոնք կայուն են վարֆարինի նկատմամբ։ Ի տարբերություն վարֆարինի, որը արագորեն դուրս է գալիս օրգանիզմից, նոր հակակոագուլյանտ թույները ներմուծումից հետո կուտակվում են լյարդում և երիկամներում[89]։ Այսպիսի կրծողասպան թույները կարող են կուտակվել նաև գիշատիչ թրչունների օրգանիզմում, երբ նրանք սնվում են կրծողներով կամ երբ անմիջապես ուտում են թունավորված խայծը[90]։

Վամպիր-չղջիկներ

խմբագրել

Մարդ-վայրի բնություն հակամարտությունը կարգավորելու համար վարֆարինը կիրառում են վամպիր-չղջիկների պոպուլյացիան որոշ վայրերից հավաքելու համար[91]։ Վամպիր-չղջիկներին բռնում են հատուկ մուգ ցանցերով, որոնք պատված են վազելինի և վարֆարինի կոմբինացիայով։ Չղջիկը, վերադառնալով իր ցեղի մոտ, թունավորում է ցեղի այլ անդամներին նույնպես փոխադարձ շփման միջոցով[91]։ Չղջիկների բնակության կասկածվող տարածքները նույնպես կարող են պատվել վարֆարինով, որի պատճառով չղջիկների այլ տեսակներ նույնպես կարող են սատկել և թողնել միջավայրը ազատ տարիներով[91]։ Չղջիկների միջոցով կատաղության փոխանցումը կրճատելու համար չղջիկներին սպանելու արդյունավետությունը հարցականի տակ է, քանի որ Պերուում կատարված մի հետազոտություն ցույց տվեց որ չղջինկերին սպանելը չի բերում կատաղության փոխանցման դեպքերի կրճատման անասունների և մարդկանց մոտ[92]։

Աշխատանքի անվտանգություն

խմբագրել

Մարդիկ աշխատավայրում կարող են ենթարկվել վարֆարինի ազդեցությանը շնչելով, կուլ տալով, մաշկով ներծծման և աչքի հոտ կոնտակտի միջոցով։ Աշխատանքային անվտանգության և առողջության վարչության սահմանած, մարդկանց աշխատավայրում վարֆարինի ազդեցությանը ենթարկվելու իրավական սահման (ազդեցության թույլատրելի սահման) հանդիսանում է 0,1մգ/մ3 է ութ ժամյա աշխատանքային օրվա դեպքում։ Աշխատանքային անվտանգության և առողջության ազգային ինստիտուտը խորհուրդ է տալիս ազդեցության թույլատրելի սահման համարել 0,1մգ/մ3 ութ ժամյա աշխատանքային օրվա դեպքում։ 100մգ/մ3 դեղաչափից բարձր վարֆարինը կյանքի և առողջության համար անմիջական վտանգ է ներկայացնում[93]։

Վարֆարինը դասակարգված է որպես ծայրահեղ վտանգավոր միացություն և Միացյալ Նահանգների Արտակարգ իրավիճակների պլանավորման և հանրային իմացության իրավունքի միությունը (42 U.S.C. 11002) սահմանել է այն 302 բաժնում, որոնց համար սահմանվել են խիստ պահանջներ։ Այն ենթարկվում է խիստ հսկողության և պահանջում է հաշվետվություն այն հաստատությունների կողմից, որոնք արտադրում, պահպանում կամ օգտագործում են առանձնապես մեծ քանակներով[94]։

Անվանումներ

խմբագրել

Վարֆարինը հակակոագուլյանտ է և հանդիսանում է դիկումարոլի ածանցյալ, որը առաջին անգամ ստացել են փչացած քաղցր երեքնուկից: Դիկումարոլը իր հերթին ստացվում է կումարինից, որը «քաղցր հոտով» բայց ակտիվ հակակոագուլյացիոն ակտիվություն չունեցող քիմիական միացություն է և կա քաղցր երեքնուկի և հոտավետ դիպտերիքսի կազմում (նաև հայտնի է կումարու անունով, որից էլ հետագայում առաջացել է անվանումը)։ Վարֆարինը իր անվանումը ստացավ Վիսկոնսին շրջանավարտների հետազոտական հիմնադրամի անգլերեն հապավմանը WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation)՝ ավելացնելով -արին վերջածանցը, որը ցույց է տալիս կապը կումարինի հետ։

Վարֆարինը վաճառվել է մի շարք առևտրային անվանումներով, որոնք են Ալդոկումար, Անասմոլ, Անտիկոագ, Բեֆարին, Կավամեդ, Ցիկոքսիլ, Ցիկուվիտ, Կոֆարին, Կումադին, Կումար, Ֆարին, Ֆոլեյ, Հեմոֆարին, Յանտովեն, Կովար, Լավարին, Մաֆորան, Մաֆարին, Մարիվանիլ, Մատեֆարին, Մորֆարին, Օրֆարին, Պանվարֆին, Շեմ, Սիմարկ, Վարֆարին, Վարֆարինս, Վարֆին, Վարան, Վարկոք, Վարֆ, Վարֆարեկս, Վարֆարինա, Վարֆարինում, Վարֆեն, Վարֆին, Վարիկ, Վարին, Վարլին, Զիֆարին և այլն[3]։

Ծանոթագրություններ

խմբագրել
  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 «PRODUCT INFORMATION COUMADIN» (PDF). TGA eBusiness Services. Aspen Pharma Pty Ltd. 2010 թ․ հունվարի 19. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ հոկտեմբերի 17-ին. Վերցված է 2013 թ․ դեկտեմբերի 11-ին.
  2. ↑ Holford NH (1986 թ․ դեկտեմբեր). «Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin. Understanding the dose-effect relationship». Clinical Pharmacokinetics. 11 (6): 483–504. doi:10.2165/00003088-198611060-00005. PMID 3542339.
  3. ↑ 3,0 3,1 «Warfarin international brands». Drugs.com. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ ապրիլի 5-ին. Վերցված է 2017 թ․ ապրիլի 4-ին.
  4. ↑ 4,00 4,01 4,02 4,03 4,04 4,05 4,06 4,07 4,08 4,09 4,10 «Warfarin Sodium». The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված է օրիգինալից 2018 թ․ հունիսի 12-ին. Վերցված է 2017 թ․ հունվարի 8-ին.
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G (2012 թ․ փետրվար). «Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines». Chest. 141 (2 Suppl): e44S–e88S. doi:10.1378/chest.11-2292. PMC 3278051. PMID 22315269.
  6. ↑ Arcangelo VP, Peterson AM (2006). Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach. Lippincott Williams & Wilkins. էջ 774. ISBN 978-0-7817-5784-3. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ սեպտեմբերի 18-ին.
  7. ↑ Ravina E (2011). The Evolution of Drug Discovery: From Traditional Medicines to Modern Drugs. John Wiley & Sons. էջ 148. ISBN 978-3-527-32669-3. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ սեպտեմբերի 18-ին.
  8. ↑ «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)» (PDF). World Health Organization. 2015 թ․ ապրիլ. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 13-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  9. ↑ British national formulary (69 ed.). British Medical Association. 2015. էջեր 154–155. ISBN 978-0-85711-156-2. {{cite book}}: |work= ignored (օգնություն)
  10. ↑ «Warfarin Sodium». International Drug Price Indicator Guide. Արխիվացված օրիգինալից 2018 թ․ հունվարի 22-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  11. ↑ Hamilton R (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. էջ 289. ISBN 978-1-284-05756-0.
  12. ↑ «The Top 300 of 2019». clincalc.com. Վերցված է 2018 թ․ դեկտեմբերի 22-ին.
  13. ↑ «Coumadin». The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված օրիգինալից 2011 թ․ փետրվարի 3-ին. Վերցված է 2011 թ․ ապրիլի 3-ին.
  14. ↑ 14,0 14,1 14,2 Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin JL (2003 թ․ մայիս). «American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy». Journal of the American College of Cardiology. 41 (9): 1633–52. doi:10.1016/S0735-1097(03)00416-9. PMID 12742309.
  15. ↑ 15,0 15,1 15,2 15,3 15,4 Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, McDonald H, Douketis JD, Crowther M, Wells PS (2005 թ․ մայիս). «Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions». Archives of Internal Medicine. 165 (10): 1095–106. doi:10.1001/archinte.165.10.1095. PMID 15911722.
  16. ↑ Perry DJ, Fitzmaurice DA, Kitchen S, Mackie IJ, Mallett S (2010 թ․ սեպտեմբեր). «Point-of-care testing in haemostasis». British Journal of Haematology. 150 (5): 501–14. doi:10.1111/j.1365-2141.2010.08223.x. PMID 20618331.
  17. ↑ Baglin TP, Keeling DM, Watson HG (2006 թ․ փետրվար). «Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): third edition--2005 update». British Journal of Haematology. 132 (3): 277–85. doi:10.1111/j.1365-2141.2005.05856.x. PMID 16409292.
  18. ↑ National Institutes of Health. «important information to know when you are taking : Coumadine and vitamine K» (PDF). Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2013 թ․ հոկտեմբերի 20-ին. Վերցված է 2014 թ․ մարտի 27-ին.
  19. ↑ 19,0 19,1 19,2 19,3 Holbrook A, Schulman S, Witt DM, Vandvik PO, Fish J, Kovacs MJ, Svensson PJ, Veenstra DL, Crowther M, Guyatt GH (2012 թ․ փետրվար). «Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines». Chest. 141 (2 Suppl): e152S–e184S. doi:10.1378/chest.11-2295. PMC 3278055. PMID 22315259.
  20. ↑ Ebell MH (2005 թ․ մայիս). «Evidence-based adjustment of warfarin (Coumadin) doses». American Family Physician. 71 (10): 1979–82. PMID 15926414. Արխիվացված օրիգինալից 2018 թ․ փետրվարի 1-ին.
  21. ↑ «Warfarin diet: What foods should I avoid?». Mayoclinic.com. Արխիվացված օրիգինալից 2011 թ․ օգոստոսի 24-ին. Վերցված է 2011 թ․ օգոստոսի 9-ին.
  22. ↑ 22,0 22,1 Ansell J, Jacobson A, Levy J, Völler H, Hasenkam JM (2005 թ․ մարտ). «Guidelines for implementation of patient self-testing and patient self-management of oral anticoagulation. International consensus guidelines prepared by International Self-Monitoring Association for Oral Anticoagulation» (PDF). International Journal of Cardiology. 99 (1): 37–45. doi:10.1016/j.ijcard.2003.11.008. PMID 15721497. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2016 թ․ մարտի 3-ին.
  23. ↑ Heneghan C, Alonso-Coello P, Garcia-Alamino JM, Perera R, Meats E, Glasziou P (2006 թ․ փետրվար). «Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis» (PDF). Lancet. 367 (9508): 404–11. doi:10.1016/S0140-6736(06)68139-7. PMID 16458764. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2012 թ․ մարտի 19-ին.
  24. ↑ «Archived copy». Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ հոկտեմբերի 17-ին. Վերցված է 2015 թ․ հոկտեմբերի 17-ին.{{cite web}}: CS1 սպաս․ արխիվը պատճենվել է որպես վերնագիր (link)
  25. ↑ Hirsh J, O'Donnell M, Eikelboom JW (2007 թ․ հուլիս). «Beyond unfractionated heparin and warfarin: current and future advances». Circulation. 116 (5): 552–60. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.685974. PMID 17664384. Արխիվացված օրիգինալից 2011 թ․ հունիսի 8-ին.
  26. ↑ 26,0 26,1 Brayfield A (ed), Martindale: The Complete Drug Reference [online] London: Pharmaceutical Press [accessed on 24 April 2017]
  27. ↑ «Coumadin» (PDF). fda.gov. 2015 թ․ հոկտեմբեր. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2017 թ․ հունիսի 23-ին. Վերցված է 2017 թ․ ապրիլի 24-ին.
  28. ↑ Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP (2008). Dermatology (2nd ed.). St. Louis, Mo.: Mosby/Elsevier. էջեր 331, 340. ISBN 978-1-4160-2999-1.
  29. ↑ 29,0 29,1 29,2 29,3 29,4 Macina OT, Schardein JL (2007). «Warfarin». Human Developmental Toxicants. Boca Raton: CRC Taylor & Francis. էջեր 193–4. ISBN 978-0-8493-7229-2. Retrieved on 15 December 2008 through Google Book Search.
  30. ↑ 30,0 30,1 30,2 30,3 30,4 Loftus CM (1995). «Fetal toxicity of common neurosurgical drugs». Neurosurgical Aspects of Pregnancy. Park Ridge, Ill: American Association of Neurological Surgeons. էջեր 11–3. ISBN 978-1-879284-36-4.
  31. ↑ 31,0 31,1 Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO (2012 թ․ փետրվար). «VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines». Chest. 141 (2 Suppl): e691S–e736S. doi:10.1378/chest.11-2300. PMC 3278054. PMID 22315276.
  32. ↑ 32,0 32,1 Garcia D, Crowther MA, Ageno W (2010 թ․ ապրիլ). «Practical management of coagulopathy associated with warfarin». BMJ. 340: c1813. doi:10.1136/bmj.c1813. PMID 20404060.
  33. ↑ Brown DG, Wilkerson EC, Love WE (2015 թ․ մարտ). «A review of traditional and novel oral anticoagulant and antiplatelet therapy for dermatologists and dermatologic surgeons». Journal of the American Academy of Dermatology. 72 (3): 524–34. doi:10.1016/j.jaad.2014.10.027. PMID 25486915.
  34. ↑ Shoeb M, Fang MC (2013 թ․ ապրիլ). «Assessing bleeding risk in patients taking anticoagulants». Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 35 (3): 312–9. doi:10.1007/s11239-013-0899-7. PMC 3888359. PMID 23479259.
  35. ↑ Elliott MJ, Zimmerman D, Holden RM (2007 թ․ սեպտեմբեր). «Warfarin anticoagulation in hemodialysis patients: a systematic review of bleeding rates». American Journal of Kidney Diseases. 50 (3): 433–40. doi:10.1053/j.ajkd.2007.06.017. PMID 17720522.
  36. ↑ Fang MC, Go AS, Chang Y, Borowsky LH, Pomernacki NK, Udaltsova N, Singer DE (2011 թ․ հուլիս). «A new risk scheme to predict warfarin-associated hemorrhage: The ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation) Study». Journal of the American College of Cardiology. 58 (4): 395–401. doi:10.1016/j.jacc.2011.03.031. PMC 3175766. PMID 21757117.
  37. ↑ Delaney JA, Opatrny L, Brophy JM, Suissa S (2007 թ․ օգոստոս). «Drug drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding». CMAJ. 177 (4): 347–51. doi:10.1503/cmaj.070186. PMC 1942107. PMID 17698822. Արխիվացված օրիգինալից 2011 թ․ հունիսի 10-ին.
  38. ↑ Chan YC, Valenti D, Mansfield AO, Stansby G (2000 թ․ մարտ). «Warfarin induced skin necrosis». The British Journal of Surgery. 87 (3): 266–72. doi:10.1046/j.1365-2168.2000.01352.x. PMC 4928566. PMID 10718793.
  39. ↑ Caraballo PJ, Heit JA, Atkinson EJ, Silverstein MD, O'Fallon WM, Castro MR, Melton LJ (1999). «Long-term use of oral anticoagulants and the risk of fracture». Archives of Internal Medicine. 159 (15): 1750–6. doi:10.1001/archinte.159.15.1750. PMID 10448778.
  40. ↑ Pilon D, Castilloux AM, Dorais M, LeLorier J (2004 թ․ մայիս). «Oral anticoagulants and the risk of osteoporotic fractures among elderly». Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 13 (5): 289–94. doi:10.1002/pds.888. PMID 15133779.
  41. ↑ Gage BF, Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Binder EF (2006 թ․ հունվար). «Risk of osteoporotic fracture in elderly patients taking warfarin: results from the National Registry of Atrial Fibrillation 2». Archives of Internal Medicine. 166 (2): 241–6. doi:10.1001/archinte.166.2.241. PMID 16432096.
  42. ↑ O'Keeffe, ST; Woods, BO; Breslin, DJ; Tsapatsaris, NP (1992 թ․ նոյեմբեր). «Blue toe syndrome. Causes and management». Archives of Internal Medicine. 152 (11): 2197–202. PMID 1444678.
  43. ↑ Talmadge DB, Spyropoulos AC (2003 թ․ մայիս). «Purple toes syndrome associated with warfarin therapy in a patient with antiphospholipid syndrome». Pharmacotherapy. 23 (5): 674–7. doi:10.1592/phco.23.5.674.32200. PMID 12741443.
  44. ↑ Palaniswamy C, Sekhri A, Aronow WS, Kalra A, Peterson SJ (2011 թ․ փետրվար). «Association of warfarin use with valvular and vascular calcification: a review». Clinical Cardiology. 34 (2): 74–81. doi:10.1002/clc.20865. PMID 21298649.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ url-status (link)
  45. ↑ Chai-Adisaksopha C, Hillis C, Siegal DM, Movilla R, Heddle N, Iorio A, Crowther M (2016 թ․ հոկտեմբեր). «Prothrombin complex concentrates versus fresh frozen plasma for warfarin reversal. A systematic review and meta-analysis». Thrombosis and Haemostasis. 116 (5): 879–890. doi:10.1160/TH16-04-0266. PMID 27488143.
  46. ↑ Tornkvist, M; Smith, JG; Labaf, A (2018 թ․ փետրվար). «Current evidence of oral anticoagulant reversal: A systematic review». Thrombosis Research. 162: 22–31. doi:10.1016/j.thromres.2017.12.003. PMID 29258056.
  47. ↑ 47,0 47,1 Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G (2008 թ․ հունիս). «Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)». Chest. 133 (6 Suppl): 160S–198S. doi:10.1378/chest.08-0670. PMID 18574265.
  48. ↑ Crowther MA, Douketis JD, Schnurr T, Steidl L, Mera V, Ultori C, Venco A, Ageno W (2002 թ․ օգոստոս). «Oral vitamin K lowers the international normalized ratio more rapidly than subcutaneous vitamin K in the treatment of warfarin-associated coagulopathy. A randomized, controlled trial». Annals of Internal Medicine. 137 (4): 251–4. doi:10.7326/0003-4819-137-4-200208200-00009. PMID 12186515.
  49. ↑ Gage BF, Fihn SD, White RH (2000 թ․ հոկտեմբեր). «Management and dosing of warfarin therapy». The American Journal of Medicine. 109 (6): 481–8. doi:10.1016/S0002-9343(00)00545-3. PMID 11042238.
  50. ↑ Clinically Significant Drug Interactions – American Family Physician Արխիվացված 7 Մայիս 2016 Wayback Machine
  51. ↑ 52,0 52,1 Kurnik D, Loebstein R, Farfel Z, Ezra D, Halkin H, Olchovsky D (2004 թ․ մարտ). «Complex drug-drug-disease interactions between amiodarone, warfarin, and the thyroid gland». Medicine. 83 (2): 107–13. doi:10.1097/01.md.0000123095.65294.34. PMID 15028964. Արխիվացված է օրիգինալից 2017 թ․ հունվարի 31-ին. Վերցված է 2019 թ․ հունվարի 30-ին.
  52. ↑ Stephens MA, Self TH, Lancaster D, Nash T (1989 թ․ դեկտեմբեր). «Hypothyroidism: effect on warfarin anticoagulation». Southern Medical Journal. 82 (12): 1585–6. doi:10.1097/00007611-198912000-00035. PMID 2595433. Արխիվացված է օրիգինալից 2017 թ․ հունվարի 31-ին. Վերցված է 2019 թ․ հունվարի 30-ին.
  53. ↑ Chute JP, Ryan CP, Sladek G, Shakir KM (1997). «Exacerbation of warfarin-induced anticoagulation by hyperthyroidism». Endocrine Practice. 3 (2): 77–9. doi:10.4158/EP.3.2.77. PMID 15251480.(չաշխատող հղում)
  54. ↑ Kellett HA, Sawers JS, Boulton FE, Cholerton S, Park BK, Toft AD (1986 թ․ հունվար). «Problems of anticoagulation with warfarin in hyperthyroidism». The Quarterly Journal of Medicine. 58 (225): 43–51. PMID 3704105.
  55. ↑ Weathermon R, Crabb DW (1999). «Alcohol and medication interactions». Alcohol Research & Health. 23 (1): 40–54. PMID 10890797.
  56. ↑ Austin S, Batz F (1999). Lininger SW (ed.). A-Z guide to drug-herb-vitamin interactions: how to improve your health and avoid problems when using common medications and natural supplements together. Roseville, Calif: Prima Health. էջ 224. ISBN 978-0-7615-1599-9.
  57. ↑ «Information Pharmacists' news» (PDF). Information Centre Bulletin. 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN: Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. 2008 թ․ փետրվար. էջ 1. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2023 թ․ ապրիլի 8-ին. Վերցված է 2009 թ․ հունվարի 14-ին.{{cite web}}: CS1 սպաս․ location (link)
  58. ↑ Barnes J, Working Group on Complementary Medicine (2002 թ․ սեպտեմբեր). «Herb-medicine interactions: St John's Wort (Hypericum perforatum) Useful information for pharmacist» (PDF). 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN: Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. էջ 5. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2006 թ․ սեպտեմբերի 24-ին. Վերցված է 2009 թ․ հունվարի 14-ին.{{cite web}}: CS1 սպաս․ location (link)
  59. ↑ «Cranberry juice clot drug warning». BBC news. 2003 թ․ սեպտեմբերի 18. Արխիվացված օրիգինալից 2008 թ․ փետրվարի 9-ին. Վերցված է 2008 թ․ մայիսի 18-ին.
  60. ↑ Suvarna R, Pirmohamed M, Henderson L (2003 թ․ դեկտեմբեր). «Possible interaction between warfarin and cranberry juice». BMJ. 327 (7429): 1454. doi:10.1136/bmj.327.7429.1454. PMC 300803. PMID 14684645.
  61. ↑ 62,0 62,1 62,2 Aston JL, Lodolce AE, Shapiro NL (2006 թ․ սեպտեմբեր). «Interaction between warfarin and cranberry juice». Pharmacotherapy. 26 (9): 1314–9. doi:10.1592/phco.26.9.1314. PMID 16945054.Free full text with registration at Medscape Արխիվացված 9 Նոյեմբեր 2010 Wayback Machine
  62. ↑ Pham DQ, Pham AQ (2007 թ․ մարտ). «Interaction potential between cranberry juice and warfarin». American Journal of Health-System Pharmacy. 64 (5): 490–4. doi:10.2146/ajhp060370. PMID 17322161.
  63. ↑ Valente EJ, Trager WF, Jensen LH (1975). «The crystal and molecular structure and absolute configuration of (−)-(S)-warfarin». Acta Crystallogr. B. 31 (4): 954–960. doi:10.1107/S056774087500427X. Արխիվացված է օրիգինալից 2015 թ․ հոկտեմբերի 20-ին. Վերցված է 2019 թ․ հունվարի 30-ին.
  64. ↑ Karlsson BC, Rosengren AM, Andersson PO, Nicholls IA (2007 թ․ սեպտեմբեր). «The spectrophysics of warfarin: implications for protein binding». The Journal of Physical Chemistry B. 111 (35): 10520–8. doi:10.1021/jp072505i. PMID 17691835.
  65. ↑ Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Frankfurt/Main: Rote Liste Service GmbH. 2017. էջ 226. ISBN 978-3-946057-10-9.
  66. ↑ Shaik AN, Grater R, Lulla M, Williams DA, Gan LL, Bohnert T, LeDuc BW (2016 թ․ հունվար). «Comparison of enzyme kinetics of warfarin analyzed by LC-MS/MS QTrap and differential mobility spectrometry». Journal of Chromatography B. 1008 (1): 164–173. doi:10.1016/j.jchromb.2015.11.036. PMID 26655108.
  67. ↑ Freedman MD (1992 թ․ մարտ). «Oral anticoagulants: pharmacodynamics, clinical indications and adverse effects». Journal of Clinical Pharmacology. 32 (3): 196–209. Bibcode:1991JClP...31..928S. doi:10.1002/j.1552-4604.1992.tb03827.x. PMID 1564123.
  68. ↑ 69,0 69,1 Whitlon DS, Sadowski JA, Suttie JW (1978 թ․ ապրիլ). «Mechanism of coumarin action: significance of vitamin K epoxide reductase inhibition». Biochemistry. 17 (8): 1371–7. doi:10.1021/bi00601a003. PMID 646989.
  69. ↑ Li T, Chang CY, Jin DY, Lin PJ, Khvorova A, Stafford DW (2004 թ․ փետրվար). «Identification of the gene for vitamin K epoxide reductase». Nature. 427 (6974): 541–4. Bibcode:2004Natur.427..541L. doi:10.1038/nature02254. PMID 14765195.
  70. ↑ 71,0 71,1 Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V, Conzelmann E, Hörtnagel K, Pelz HJ, Lappegard K, Seifried E, Scharrer I, Tuddenham EG, Müller CR, Strom TM, Oldenburg J (2004 թ․ փետրվար). «Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2». Nature. 427 (6974): 537–41. Bibcode:2004Natur.427..537R. doi:10.1038/nature02214. PMID 14765194.
  71. ↑ Litin SC, Gastineau DA (1995 թ․ մարտ). «Current concepts in anticoagulant therapy». Mayo Clinic Proceedings. 70 (3): 266–72. doi:10.4065/70.3.266. PMID 7861815.
  72. ↑ Wittkowsky AK (2005). «Why warfarin and heparin need to overlap when treating acute venous thromboembolism». Disease-A-Month. 51 (2–3): 112–5. doi:10.1016/j.disamonth.2005.03.005. PMID 15900262.
  73. ↑ 74,0 74,1 Wadelius M, Chen LY, Downes K, Ghori J, Hunt S, Eriksson N, Wallerman O, Melhus H, Wadelius C, Bentley D, Deloukas P (2005). «Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose». The Pharmacogenomics Journal. 5 (4): 262–70. doi:10.1038/sj.tpj.6500313. PMID 15883587.
  74. ↑ 75,0 75,1 Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, Nickerson DA, Eby CS, McLeod HL, Blough DK, Thummel KE, Veenstra DL, Rettie AE (2005 թ․ հունիս). «Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose». The New England Journal of Medicine. 352 (22): 2285–93. doi:10.1056/NEJMoa044503. PMID 15930419.
  75. ↑ 76,0 76,1 Schwarz UI, Ritchie MD, Bradford Y, Li C, Dudek SM, Frye-Anderson A, Kim RB, Roden DM, Stein CM (2008 թ․ մարտ). «Genetic determinants of response to warfarin during initial anticoagulation». The New England Journal of Medicine. 358 (10): 999–1008. doi:10.1056/NEJMoa0708078. PMC 3894627. PMID 18322281.
  76. ↑ Sanderson S, Emery J, Higgins J (2005 թ․ փետրվար). «CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and meta-analysis». Genetics in Medicine. 7 (2): 97–104. doi:10.1097/01.GIM.0000153664.65759.CF. PMID 15714076.
  77. ↑ Jensen TS, Jacques LB, Ciccanti M, Long K, Eggleston L, Roche J (2009 թ․ օգոստոսի 3). «Decision Memo for Pharmacogenomic Testing for Warfarin Response (CAG-00400N)». Centers for Medicare and Medicaid Services. Արխիվացված օրիգինալից 2018 թ․ ապրիլի 14-ին. Վերցված է 2018 թ․ ապրիլի 14-ին. {{cite web}}: Cite has empty unknown parameter: |7= (օգնություն)
  78. ↑ Stergiopoulos K, Brown DL (2014 թ․ օգոստոս). «Genotype-guided vs clinical dosing of warfarin and its analogues: meta-analysis of randomized clinical trials». JAMA Internal Medicine. 174 (8): 1330–8. doi:10.1001/jamainternmed.2014.2368. PMID 24935087.
  79. ↑ 80,0 80,1 80,2 80,3 Rajagopalan, Ramya (2018). «A Study In Scarlet». Distillations. 4 (1): 26–35. Վերցված է 2018 թ․ հունիսի 27-ին.
  80. ↑ 81,0 81,1 81,2 Laurence DR, Kneebone P (1973). Clinical Pharmacology. Edinburgh, London and New York: Churchill Livingstone. էջեր 23.4–23.5. ISBN 978-0-443-04990-3.
  81. ↑ Schofield FW (1924). «Damaged sweet clover; the cause of a new disease in cattle simulating haemorrhagic septicemia and blackleg». J Am Vet Med Assoc. 64: 553–6.
  82. ↑ Roderick LM (1931). «A problem in the coagulation of the blood; "sweet clover disease of the cattle"». Am J Physiol. 96: 413–6.PDF (subscriber only) Արխիվացված 13 Հոկտեմբեր 2007 Wayback Machine.
  83. ↑ Stahmann MA, Huebner CF, Link KP (1941 թ․ ապրիլի 1). «Studies on the hemorrhagic sweet clover disease. V. Identification and synthesis of the hemorrhagic agent». J Biol Chem. 138 (2): 513–27. Արխիվացված է օրիգինալից 2009 թ․ հունիսի 27-ին. Վերցված է 2019 թ․ հունվարի 30-ին.
  84. ↑ Bye A, King HK (1970 թ․ ապրիլ). «The biosynthesis of 4-hydroxycoumarin and dicoumarol by Aspergillus fumigatus Fresenius». The Biochemical Journal. 117 (2): 237–45. doi:10.1042/bj1170237. PMC 1178855. PMID 4192639.
  85. ↑ 86,0 86,1 86,2 Link KP (1959 թ․ հունվար). «The discovery of dicumarol and its sequels». Circulation. 19 (1): 97–107. doi:10.1161/01.CIR.19.1.97. PMID 13619027. Արխիվացված օրիգինալից 2011 թ․ հուլիսի 4-ին.
  86. ↑ Naumov VP, Brent J (2003). Stalin's last crime: the plot against the Jewish doctors, 1948–1953. London: HarperCollins. ISBN 978-0-06-019524-3.
  87. ↑ United States Occupational Safety and Health Administration (OSHA) (1996 թ․ օգոստոսի 16). «Documentation for Immediately Dangerous To Life or Health Concentrations (IDLHs): Warfarin». Centers for Disease Control and Prevention. Արխիվացված օրիգինալից 2008 թ․ հուլիսի 26-ին. Վերցված է 2008 թ․ հուլիսի 7-ին.
  88. ↑ Eason CT, Wickstrom M (2001). «2. Anticoagulant poisons» (PDF). Vertebrate pesticide toxicology manual (poisons). New Zealand Department of Conservation. էջեր 41–74. ISBN 978-0-478-22035-3. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2008 թ․ հոկտեմբերի 17-ին.
  89. ↑ Lovett RA (2012 թ․ նոյեմբերի 14). «Killing rats is killing birds». Nature. doi:10.1038/nature.2012.11824. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ ապրիլի 26-ին. Վերցված է 2015 թ․ ապրիլի 5-ին.
  90. ↑ 91,0 91,1 91,2 Johnson N, Aréchiga-Ceballos N, Aguilar-Setien A (2014 թ․ ապրիլ). «Vampire bat rabies: ecology, epidemiology and control». Viruses. 6 (5): 1911–28. doi:10.3390/v6051911. PMC 4036541. PMID 24784570.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
  91. ↑ Streicker DG, Recuenco S, Valderrama W, Gomez Benavides J, Vargas I, Pacheco V, Condori Condori RE, Montgomery J, Rupprecht CE, Rohani P, Altizer S (2012 թ․ սեպտեմբեր). «Ecological and anthropogenic drivers of rabies exposure in vampire bats: implications for transmission and control». Proceedings: Biological Sciences. 279 (1742): 3384–92. doi:10.1098/rspb.2012.0538. PMC 3396893. PMID 22696521.
  92. ↑ «CDC – NIOSH Pocket Guide to Chemical Hazards – Warfarin». www.cdc.gov. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ դեկտեմբերի 8-ին. Վերցված է 2015 թ․ նոյեմբերի 27-ին.
  93. ↑ «40 C.F.R.: Appendix A to Part 355—The List of Extremely Hazardous Substances and Their Threshold Planning Quantities» (PDF) (1 July 2008 ed.). Government Printing Office. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2012 թ․ փետրվարի 25-ին. Վերցված է 2011 թ․ հոկտեմբերի 29-ին. {{cite journal}}: Cite journal requires |journal= (օգնություն)CS1 սպաս․ postscript (link)

Արտաքին հղումներ

խմբագրել

Արյունահոսություն առաջանալու ռիսկի հաշվարկ

 Վիքիպահեստն ունի նյութեր, որոնք վերաբերում են «Վարֆարին» հոդվածին։
Ստացված է «https://hy.wikipedia.org/w/index.php?title=Վարֆարին&oldid=10166295» էջից
  NODES
admin 1
Association 5
INTERN 13