CYP3A4
シトクロムP450 3A4 (CYP3A4) はシトクロムP450 (CYP) の分子種の一種であり、人体に存在する生体異物を代謝する酵素の主要なものの1つである。CYPによる酸化反応では寄与する範囲が最も広い。また、肝臓に存在するCYPのうちの大部分を占める。
胎児は肝臓その他の組織でCYP3A4ではなく同様な基質に作用するCYP3A7を作る。成長に伴い、CYP3A7はCYP3A4に徐々に置き換えられていく。
分布
編集主に肝臓に存在するが、代謝に重要な役割を果たす他の器官や組織中にもみられる。ある種の薬剤の代謝にも大きく関わっており、プロドラッグ (prodrug) が活性化される場合もある。抗ヒスタミン薬のテルフェナジン (Terfenadine) などが例として挙げられる。
2003年、脳にも存在することが見出されたが、中枢神経系における役割は明らかになっていない[3]。
基質と反応
編集CYP3A4が基質とする物質は多数あり、薬剤の代謝において大きな役割をはたしている。以下にCYP3A4の主な基質を挙げる。
| 基質 | 反応 |
|---|---|
| アミオダロン | N-脱メチル |
| カルバマゼピン | エポキシ化 |
| エリスロマイシン | N-脱メチル |
| シクロスポリンA | N-脱メチル、メチル基水酸化 |
| タクロリムス | O-脱メチル、C-酸化 |
| タモキシフェン | N-脱メチル、α-水酸化 |
| シクロホスファミド | 4-水酸化、N-脱アルキル |
| パクリタキセル | 3'-水酸化 |
| テルフェナジン | C-酸化、N-脱アルキル |
| コデイン | N-脱メチル |
| テストステロン | 6β-水酸化 |
変異
編集CYP3A4の酵素活性には個体差があることが知られている。CYP3A4 をコードする遺伝子には28種以上の一塩基多型が同定されているが、これらは生体内 (in vivo) における個体差に反映されないことが知られている。これは、基質に接触する際にCYP3A4へと誘導されるためではないかと考えられている。
CYP3A4の変異はエリスロマイシン呼気検査 (erythromycin breath test, ERMBT) によって非侵襲的に決定できる。この検査では、点滴静脈注射によって（14C-N-メチル）エリスロマイシンを投与したあと、呼気中に含まれる同位体標識された二酸化炭素を測定することにより、生体内のCYP3A4活性を決定する[4]。
誘導
編集様々なリガンドによって誘導される。それらはまずプレグナンX受容体 (PXR) に結合する。PXR活性錯体はレチノイドX受容体 (RXR) とヘテロ2量体を形成し、これはさらにCYP3A4遺伝子中のXREM部位に結合する。XREMはCYP3A4 遺伝子の制御部分であり、ここに結合することによって遺伝子のプロモーター基部に共同的相互作用が生じ、CYP3A4 の転写・翻訳が増進する。
CYP3A4のリガンド
編集CYP3A4の選択的な基質、誘導剤および阻害剤の表を示す。薬剤の種類を記載している場合には、その種類の中でも例外がある可能性がある。
CYP3A4の阻害剤は、その力価によって、次のように分類できる。
- 強力な阻害剤は、血中濃度における曲線下面積（AUC）の値を5倍以上増加させるか、クリアランスを80%以上減少させる[5]。
- 中等度阻害剤は、血中濃度におけるAUC値を2倍以上増加させるか、クリアランスを50～80%減少させる[5]。
- 弱い阻害剤は、血中濃度におけるAUC値を1.25倍以上増加させるか、クリアランスを20～50%減少させる[5]。
グレープフルーツジュースは約85種類の薬と薬物相互作用を起こし、うち約半分の薬では他のフルーツジュースとは異なり重篤な副作用を起こし命にかかわる場合がある[6]。
| 基質 | 阻害 | 誘導 |
|---|---|---|
|
強力
中等度
弱 |
参考文献
編集- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000160868 - Ensembl, May 2017
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- 加藤隆一ら:『薬物代謝学』～医療薬学・医薬品開発の基礎として～第3版 ISBN 978-4-8079-0711-3