Wikipedia

MHC klasy I

typ białek układu immunologicznego

Cząsteczki głównego układu zgodności tkankowej klasy I, cząsteczki MHC klasy I – grupa białek występująca na powierzchni praktycznie wszystkich jądrzastych komórek[1] szczękowych kręgowców[2][3], kodowana przez zespół genów określanych jako główny układ zgodności tkankowej[1]. Odgrywają one kluczową rolę w prezentacji antygenów pochodzenia wewnątrzkomórkowego (np. antygenów wirusowych czy nowotworowych)[4]. Antygeny te (peptydy) wiążą się z MHC klasy I i po przeniesieniu na powierzchni komórki są rozpoznawane przez limfocyty cytotoksyczne CD8+[5]. Poza tym odpowiedni poziom cząsteczek MHC klasy I na powierzchni zdrowych komórek hamuje naturalną cytotoksyczność komórek NK, dzięki czemu unikają one uśmiercenia[6].

MHC klasy I pozwalają na identyfikację własnych komórek, stanowią jeden z najważniejszych czynników określających tożsamość biologiczną osobnika[7], swego rodzaju „dowód osobisty”[8]. MHC nazywane są również antygenami zgodności tkankowej[9], które pełnią ważną rolę w odrzuceniu przeszczepu[7]. W odniesieniu do ludzi synonimem MHC jest HLA – tzw. ludzkie antygeny leukocytarne (human leucocyte antigens)[7][10].

Budowa i zmienność

edytuj
 
Schemat budowy MHC klasy I

Cząsteczki MHC klasy I są białkami błonowymi[11], glikoproteinami zbudowanymi z dwóch łańcuchów – lekkiego i ciężkiego, połączonych ze sobą niekonwalencyjnie[12]. Łańcuch lekki (12 kDa) stanowi β2-mikroglobulina kodowana u ludzi na chromosomie 15, poza kompleksem genów MHC[12], niewykazująca polimorfizmu (zróżnicowania między osobnikami)[13].

Łańcuch ciężki (α; 40–45 kDa) składa się z N-końcowego fragmentu zewnątrzkomórkowego (ok. 80% długości łańcucha), krótkiego hydrofobowego fragmentu przechodzącego przez błonę oraz krótkiego fragmentu hydrofilowego znajdującego się wewnątrz komórki[12]. Łańcuch ten kodowany jest u ludzi przez 3 geny w obrębie kompleksu genów MHC znajdujące się na chromosomie 6: HLA-A, HLA-B i HLA-C[14][15]. Ze względu na niewielkie odległości między nimi są typowo dziedziczone en bloc od każdego z rodziców (tzn. jako zestaw, tzw. haplotyp)[16]. Każdy osobnik może mieć do 6 różnych alleli (tj. produkować maksymalnie 6 wariantów) MHC klasy I[17], jednak wszystkich możliwych wariantów tych genów u ludzi jest po kilka tysięcy – wykazują one olbrzymi polimorfizm[14]. Dziedziczenie przebiega zgodnie z prawami Mendla, więc szansa, że dwoje rodzeństwa będzie miało takie same allele wynosi 1:4[18].

Fragment zewnątrzkomórkowy łańcucha ciężkiego złożony jest z trzech domen tworzących pętle: α1, α2, α3. Domena α3 jest rozpoznawana przez koreceptor CD8 na limfocytach T cytotoksycznych[19] i nie wykazuje ona polimorfizmu (zmienności)[20]. Z kolei domeny α1, α2 wykazują znaczny polimorfizm[21]. To właśnie te zewnętrzne domeny są najbardziej oddalone od błony komórkowej[22] i tworzą rowek wiążący peptyd[11] (antygen) prezentowany limfocytom T[23]. Rowek w MHC klasy I może wiązać krótkie peptydy składające się zwykle z 8–10 aminokwasów (dla porównania MHC klasy II mogą wiązać peptydy złożone z od kilkunastu do ponad dwudziestu aminokwasów, i peptydy te mogą tam wystawać po obu stronach rowka)[24].

Ze zmiennością MHC wiążą się też różnice w zdolności zakotwiczenia danego peptydu w rowku[25]. Gdyby MHC wykazywały niewielki polimorfizm, patogeny (np. wirusy) mogłyby teoretycznie wyewoluować w taki sposób, że żadne peptydy pochodzące od nich nie wiązałyby się z MHC klasy I[26] i w związku z tym nie byłyby zwalczane przez limfocyty cytotoksyczne. Dzięki dużej zmienności istnieje natomiast bardzo duże prawdopodobieństwo, że w populacji znajdą się osobniki z MHC zdolnymi do wiązania danego antygenu, co tym samym da możliwość przeżycia przynajmniej niektórych[26][25]. Jedna cząsteczka MHC klasy I na ogół jest w stanie związać tysiące peptydów o różnej sekwencji, ale mających wspólne 2–3 aminokwasy kotwiczące[27]. Na poziomie osobnika możliwość kodowania 6 różnych MHC klasy I daje mu przewagę w porównaniu do możliwości kodowania mniejszej liczby[26]. Wiele badań wskazuje, że ludzie za atrakcyjniejszy uznają zapach osób o MHC istotnie różniących się od ich własnego[28][21], co tłumaczy się większymi szansami na przeżycie ich potencjalnego potomstwa[28].

Klasyczne cząsteczki MHC klasy I określane są czasem cząsteczkami MHC klasy Ia, natomiast nieklasyczne (nietypowe) – cząsteczkami MHC klasy Ib[24]. Do takich nieklasycznych cząsteczek w przypadku człowieka należy HLA-E, HLA-F, HLA-G[19]. Wykazują one ograniczony polimorfizm lub nie wykazują go wcale[29], mogą też prezentować inny rodzaj antygenów pochodzenia wewnątrzkomórkowego rozpoznawanych przez inne receptory[30].

Prezentacja antygenu z udziałem cząsteczek MHC klasy I i ich ekspresja

edytuj

Cząsteczki MHC klasy I znajdują się na prawie wszystkich komórkach kręgowców zawierających jądro komórkowe. Prezentowane są na nich antygeny endogenne, czyli syntetyzowane wewnątrz komórki, obejmując białka cytoplazmatyczne[31], jądrowe[32] i błonowe[31]. W zdrowych komórkach peptydy prezentowane przez MHC klasy I będą pochodziły z rozłożonych białek należących do tego osobnika[33] i nie będą wywoływać żadnej odpowiedzi immunologicznej[34][a]. W innym przypadku mogą to być antygeny pochodzące z białek rozwijających się wewnątrz komórki wirusów, mikroorganizmów[36], białek ze sfagocytowanych mikroorganizmów czy nieprawidłowych własnych białek powstałych w wyniku mutacji jak w przypadku nowotworów[32]. Dzięki tej prezentacji możliwe jest rozpoznanie nieprawidłowości i zniszczenie takich komórek przez limfocyty T cytotoksyczne[31]. Jest to szczególnie istotne w kontekście infekcji wirusowych – o ile przeciwciała są bardzo skuteczne przeciw wolnym wirusom, to nie niszczą zakażonych komórek, które mogą uwalniać nowe wirusy[37]. Cząsteczki MHC klasy I można metaforycznie porównać do okienka, przez które układ odpornościowy może zajrzeć, by sprawdzić, czy komórka jest zdrowa[38].

Jednym z etapów obróbki antygenu w celu prezentacji przez cząsteczki MHC klasy I jest ubikwitynacja, a następnie proteoliza (pocięcie na mniejsze odcinki) w proteasomach[32]. W wyniku tego procesu powstają kilku-, kilkunastoaminokwasowe peptydy[39], które w większości podlegają całkowitej degradacji przez odpowiednie peptydazy. Nieliczne jednak są transportowane przez specyficzne białka transportujące TAP do retikulum endoplazmatycznego[40], gdzie syntetyzowane są cząsteczki MHC klasy I[7][b]. Po zakotwiczeniu peptydu w MHC klasy I odłącza się cząsteczka TAP, a powstały kompleks transportowany jest na powierzchnię komórki[42]. Limfocyty T są w stanie rozpoznać obce antygeny dopiero wtedy, kiedy są im one zaprezentowane właśnie za pośrednictwem białek MHC na powierzchni komórek[35]. W tym przypadku limfocyty T cytotoksyczne rozpoznają poprzez receptor TCR odpowiedni antygen zaprezentowany przez MHC klasy I[43], a w trakcie tego łączenia receptora z antygenem łączy się także CD8 limfocytu z MHC klasy I[43][44].

Znane jest też zjawisko prezentacji krzyżowej dokonywanej przez komórki dendrytyczne, w wyniku której zewnątrzpochodne antygeny (typowe dla MHC klasy II) są prezentowane na cząsteczkach MHC klasy I[45][27] w celu aktywacji limfocytów T cytotoksycznych[46].

Pewne czynniki mogą wpływać na zwiększenie ekspresji genów MHC i tym samym zwiększenie liczby tych cząsteczek na powierzchni komórek, a w konsekwencji mogą spowodować wydajniejszą odpowiedź immunologiczną ze strony limfocytów T podczas infekcji. Przykładowo pod wpływem interferonu α, β i λ uwalnianego przy zakażeniu zwiększa się ekspresja MHC klasy I. Z drugiej strony pewne wirusy i komórki nowotworowe dążą do zmniejszenia tej ekspresji[47]. Stosują one różne strategie uniemożliwiania prezentacji swoich antygenów przez cząsteczki MHC klasy I, np. zatrzymują je na retikulum endoplazmatycznym lub doprowadzają do ich ubikwitynizacji i zniszczenia w proteasomie[27]. Ta metoda unikania odpowiedzi immunologicznej jest częściowo równoważona działaniem komórek NK (natural killers), które rozpoznają i zabijają komórki z niewystarczającą ekspresją MHC klasy I na ich powierzchni[42].

Cytotoksyczność komórek NK regulowana jest przez sygnały aktywujące i przeciwstawne im sygnały hamujące przekazywane przez odpowiednie receptory na komórkach docelowych. W zależności od tego, czy dominują sygnały aktywujące czy hamujące, komórka docelowa jest eliminowana lub oszczędzana[48]. Wykrywanie cząsteczek MHC klasy I na powierzchni komórek poprzez receptory KIR komórek NK jest sygnałem hamującym ich naturalną cytotoksyczność[6].

Rola w odrzucaniu przeszczepu

edytuj

Reakcja układu immunologicznego na obce cząsteczki MHC (tzn. należące do innego osobnika) jest znacznie silniejsza w porównaniu do innych antygenów[49]. W praktyce transplantologicznej najczęściej dochodzi do przeszczepów allogenicznych[50], tzn. między różnymi genetycznie osobnikami tego samego gatunku[51]. Geny kodujące MHC klasy I i II wykazują największy polimorfizm spośród dotychczas poznanych genów[39]. W praktyce oznacza to, że każdy osobnik poza bliźniakiem jednojajowym traktowany jest przez układ immunologiczny jako obcy, ponieważ w innym przypadku jest wysoce nieprawdopodobne, by miał taki sam zestaw alleli[50]. I to właśnie te różnice w zakresie cząsteczek MHC odgrywają największą rolę w odrzucaniu przeszczepu[51][52], dlatego też nazywane są antygenami zgodności tkankowej[52]. Dla powodzenia kluczowy jest więc odpowiedni dobór dawcy i biorcy (tzw. typowanie tkankowe), którzy to powinni wykazywać jak najwięcej wspólnych antygenów MHC[53]. Poza tym pewną rolę w odrzucaniu przeszczepu odgrywają również niepowiązane z MHC tzw. słabe antygeny zgodności tkankowej[54].

Przeszczep może zostać rozpoznany jako „obcy” zarówno za pośrednictwem cząsteczek MHC klasy I (z wykorzystaniem limfocytów T cytotoksycznych), jak i MHC klasy II (z wykorzystaniem limfocytów T pomocniczych)[55]. Komórki prezentujące antygen należące do dawcy, a zwłaszcza jego komórki dendrytyczne znajdujące się w przeszczepie[49] migrują do regionalnych węzłów chłonnych biorcy[49] (co stymulowane jest przez procesy zapalne), gdzie przedstawiają limfocytom T biorcy peptydy i MHC obcego pochodzenia. Może to skutkować aktywacją nawet kilku procent limfocytów T i wzbudzić bardzo silną reakcję układu odpornościowego biorcy. Prezentacja peptydów z allogenicznym MHC klasy I powoduje aktywację limfocytów T cytotoksycznych CD8+. Jest to tzw. prezentacja bezpośrednia. Limfocyty te intensywnie się namnażają i zaczynają atakować przeszczep[55][c].

Uwagi

edytuj
  1. ↑ Zarówno MHC klasy I, jak i klasy II prezentują do przeskanowania antygeny i obce, i własne. Odpowiedź immunologiczną wyzwalają tylko antygeny obce – limfocyty T reagujące na własne antygeny są uśmiercane na etapie edukacji w grasicy[35].
  2. ↑ Niefunkcjonalne białka TAP występują przy rzadkiej genetycznej chorobie – zespole nagich limfocytów typu I[41].
  3. ↑ Z biegiem czasu komórki prezentujące antygen pochodzące od dawcy zostają w przeszczepie wymienione na komórki pochodzące od biorcy. Wówczas te komórki prezentujące antygen prezentują obce peptydy (pochodzące z przeszczepu) na własnych cząsteczkach MHC klasy II. W ten sposób prezentowane są limfocytom T pomocniczym – jest to tzw. prezentacja pośrednia. Aktywowane są wtedy makrofagi i limfocyty B, co niesie ze sobą dalsze działanie destrukcyjne[55].

Przypisy

edytuj
  1. ↑ a b Gołąb 2017 ↓, s. 51.
  2. ↑ Steve Pascolo, HLA class I transgenic mice: development, utilisation and improvement, „Expert Opinion on Biological Therapy”, 5 (7), 2005, s. 919–938, DOI: 10.1517/14712598.5.7.919.
  3. ↑ Jim Kaufman, Unfinished Business: Evolution of the MHC and the Adaptive Immune System of Jawed Vertebrates, „Annual Review of Immunology” (36), 2018, s. 383–409, DOI: 10.1146/annurev-immunol-051116-052450.
  4. ↑ Gołąb 2017 ↓, s. 49–51.
  5. ↑ Lydyard 2006 ↓, s. 118.
  6. ↑ a b Bryniarski 2018 ↓, s. 65.
  7. ↑ a b c d Krzysztof Wiktorowicz, Krzysztof Kaszkowiak, Budowa i funkcja ludzkich antygenów zgodności tkankowej. Część 2. Funkcja antygenów zgodności tkankowej, „Forum Reumatologiczne”, 4 (2), 2018, s. 87–94.
  8. ↑ Bryniarski 2018 ↓, s. 49.
  9. ↑ Helen Chapel i inni, Immunologia kliniczna, Grzegorz Senatorski (red.), Lublin: Wydawnictwo Czelej, 2009, s. 6, ISBN 978-83-60608-37-1.
  10. ↑ Copstead i Banasik 2018 ↓, s. 176.
  11. ↑ a b Żeromski 2015 ↓, s. 60.
  12. ↑ a b c Gołąb 2017 ↓, s. 51–52.
  13. ↑ Lydyard 2006 ↓, s. 119.
  14. ↑ a b Gołąb 2017 ↓, s. 49.
  15. ↑ Claudia Prevosto i inni, Allele-Independent Turnover of Human Leukocyte Antigen (HLA) Class Ia Molecules, „PLOS One”, 11 (8), 2016, DOI: 10.1371/journal.pone.0161011, PMID: 27529174, PMCID: PMC4987023.
  16. ↑ Gizem Tumer, Brittany Simpson, Tiffany K. Roberts, Genetics, Human Major Histocompatibility Complex (MHC), „StatPearls Publishing”, 2021, PMID: 30855806.
  17. ↑ Francis JM, Leistritz-Edwards D, Dunn A, Tarr C, Lehman J, Dempsey C, Hamel A, Rayon V, Liu G, Wang Y, Wille M, Durkin M, Hadley K, Sheena A, Roscoe B, Ng M, Rockwell G, Manto M, Gienger E, Nickerson J; MGH COVID-19 Collection and Processing Team; Moarefi A, Noble M, Malia T, Bardwell PD, Gordon W, Swain J, Skoberne M, Sauer K, Harris T, Goldrath AW, Shalek AK, Coyle AJ, Benoist C, Pregibon DC. Allelic variation in class I HLA determines CD8+ T cell repertoire shape and cross-reactive memory responses to SARS-CoV-2. „Science Immunology”, 2021. DOI: 10.1126/sciimmunol.abk3070. PMID: 34793243. 
  18. ↑ Abul K. Abbas i inni, Basic immunology. Functions and disorders of the immune system, wyd. 6, 2020, s. 208, ISBN 978-0-323-54943-1, OCLC 1091691150.
  19. ↑ a b Krzysztof Wiktorowicz, Krzysztof Kaszkowiak, Budowa i funkcja ludzkich antygenów zgodności tkankowej. Część 1. Kodowanie i budowa, „Forum Reumatologiczne”, 4 (1), 2018, s. 37–44.
  20. ↑ Gołąb 2017 ↓, s. 52.
  21. ↑ a b Włodzimierz Ptak, Maria Ptak, Marian Szczepanik, Podstawy immunologii, Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2008, s. 80–81, ISBN 978-83-200-3526-1, OCLC 316515217.
  22. ↑ Parham 2015 ↓, s. 123.
  23. ↑ Gołąb 2017 ↓, s. 53.
  24. ↑ a b Gołąb 2017 ↓, s. 54.
  25. ↑ a b Lydyard 2006 ↓, s. 120.
  26. ↑ a b c Lauren Sompayrac, How the immune system works, wyd. 5, 2016, s. 49, ISBN 978-1-118-99782-6, OCLC 908107407.
  27. ↑ a b c Gołąb 2017 ↓, s. 66.
  28. ↑ a b Jan Havlicek, S. Craig Roberts, MHC-correlated mate choice in humans: A review, „Psychoneuroendocrinology”, 34 (4), 2009, s. 497–512, DOI: 10.1016/j.psyneuen.2008.10.007.
  29. ↑ Gołąb 2017 ↓, s. 56.
  30. ↑ Rebecca C. Wyatt i inni, What the HLA-I!—Classical and Non-classical HLA Class I and Their Potential Roles in Type 1 Diabetes, „Current Diabetes Reports”, 19 (159), 2019, DOI: 10.1007/s11892-019-1245-z, PMID: 31820163, PMCID: PMC6901423.
  31. ↑ a b c Gołąb 2017 ↓, s. 64.
  32. ↑ a b c Żeromski 2015 ↓, s. 69.
  33. ↑ Parham 2015 ↓, s. 126.
  34. ↑ Żeromski 2015 ↓, s. 65.
  35. ↑ a b Copstead i Banasik 2018 ↓, s. 175.
  36. ↑ Bryniarski 2018 ↓, s. 64.
  37. ↑ Lydyard 2006 ↓, s. 123.
  38. ↑ William E. Paul (red.), Fundamental immunology, wyd. 7, Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2013, s. 522, ISBN 978-1-4698-7424-1, OCLC 856655285.
  39. ↑ a b Bryniarski 2018 ↓, s. 51.
  40. ↑ Gołąb 2017 ↓, s. 65.
  41. ↑ Parham 2015 ↓, s. 127.
  42. ↑ a b Żeromski 2015 ↓, s. 70.
  43. ↑ a b Copstead i Banasik 2018 ↓, s. 181.
  44. ↑ Gołąb 2017 ↓, s. 131.
  45. ↑ Elodie Segura, Sebastian Amigorena, Cross-Presentation in Mouse and Human Dendritic Cells, t. 127, Elsevier, 2015, s. 1–31, DOI: 10.1016/bs.ai.2015.03.002, ISBN 978-0-12-802245-0.
  46. ↑ Bryniarski 2018 ↓, s. 54.
  47. ↑ Richard Coico, Geoffrey Sunshine, Immunology: a short course, wyd. 7, 2015, s. 119, ISBN 978-1-118-39690-2, OCLC 881469757.
  48. ↑ Gołąb 2017 ↓, s. 141.
  49. ↑ a b c Gołąb 2017 ↓, s. 429.
  50. ↑ a b Żeromski 2015 ↓, s. 216.
  51. ↑ a b Gołąb 2017 ↓, s. 427.
  52. ↑ a b Żeromski 2015 ↓, s. 215–216.
  53. ↑ Gołąb 2017 ↓, s. 434.
  54. ↑ Żeromski 2015 ↓, s. 218.
  55. ↑ a b c Anthony L. DeFranco, Richard M. Locksley, Miranda Robertson, Immunity. The immune response in infectious and inflammatory disease, New Science Press / Oxford University Press, 2007, s. 331, 333, ISBN 978-0-9539181-0-2, OCLC 70764453.

Bibliografia

edytuj
Źródło: „https://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=MHC_klasy_I&oldid=73140479”
  NODES