Wikipedia

Wikipedysta:Mpn/brudnopis/B036

< Wikipedysta:Mpn | brudnopis

Szablon:Infobox disease

Rak trzonu macicy – rak powstający z endometrium, czyli nabłonka wyściełającego jamę macicy[1]. Powstaje w rezultacie nadmiernego wzrostu koórek tego nabłonka, nabywających inwazyjności i rozprzestrzeniających się w organizmie[2]. Pierwszy objawem jest często krwawienie z pochwy niezwiązane z miesiączką[1]. Do innych objawów zaliczają się dyzuria, dyspaurenia, ból w obrębie miednicy[1]. Rak endometrium występuje najczęściej po menopauzie[3].

Około 40% wiąże się z otyłością[4]. Rak endometrium wiąże się również z nadmierną ekspozycją na estrogeny, nadciśnieniem i cukrzycą[1]. Przyjmowanie samych estrogenów zwiększa ryzyko tego raka, jednakże przyjmowanie estrogenów razem z progesteronem, jak w przypadku większości doustnych tabletek antykoncepcyjnych, zniejsza to ryzyko[1][5]. Pomiędzy 2 a 5% zachorowań wiąże się z genami odziedziczonymi od rodziców[5].

Raka endometrium nie należy określać terminem rak bądź nowotwór macicy, gdyż występują znaczne różnice pomiędzy nim a rakiem szyjki macicy, jak też mięsakiem macicy i [[choroba trofoblastyczna|chorobą trofoblastyczną[6]. Pod względem histopatologii najczęściej występuje typ endometrioidalny, stanowiący powyżej 80% przypadków[4]. Rak endometrium diagnozuje się często poprzez wykonanie biopsji endometrium bądź przez pobranie próbek podczas łyżeczkowania macicy[1]. Badanie cytologiczne zazwyczj nie wystarcza dla postawienia diagnozy[7]. Jeśli nie występuje zwiększone ryzyko, nie ma potrzeby regularnego screeningu[8].

Najważniejszą opcję leczenia stanowi histerektomia brzuszna (chirurgiczne usunięcie całej macicy) wraz z obustronnym wycięciem jajowodów i jajników (salpingoowarektoia)[7]. W przypadkach bardziej zaawansowanych zalecane bywają też radioterapia, chemioterapia i hormonoterapia[7]. Jeśli choroba zostanie rozpoznana na wczesnym etapie rozwoju, rokowania są pomyślne[7], a całkowite przeżycie pięcioletnie w USA przekracza 80%[9].

W 2012 odnotowano 320.000 zachorowań na raka endometrium i 76.000 zgonów[5]. Czyni to rzeczony nowotwór trzecią onkologiczną przyczyną śmierci wśród kobiet, pomiędzy rakiem jajnika i rakiem szyjki macicy[5]. Częściej występuje w krajach rozwiniętych[5], w których stanowi najczęstszy rak dróg rodnych kobiet[7]. W wielu krajach współczynniki jego występowania wzrosły pomiędzy latami osiedziesiątymi XX wieku a 2010[5]. Przypisuje się to wzrastającemu odsetkowi osób starszych w populacji oraz szerzeniu się otyłości[8].

Klasyfikacja

edytuj

TIstnieje kilka typów raka endometrium. Najczęstszy typ dzieli się na podtypy I i II. Rzadziej spotyka się gruczolakoraki, postaci surowicze i jasnokomórkowe[8].

Objawy

edytuj

Krwawienie z dróg rodnych bądź tylko plamienie u kobiety po menopauzie pojawia się w 90% przypadków raka błony śluzowej trzonu macicy[3][10]. Krwawienie występuje szczególnie często w przypadku gruczolakoraka, występując w ⅔ wszystkich przypadków[3][8]. Nietypowy okres lub niezwykle długie, ciężkie bądź częśte epizody krwawienia u kobiet przed menopauzą również mogą wskazywać na raka endometrium[8].

Objawy inne niż krwawienie występują nieczęsto. Zaliczają się do nich biała bądź przejrzysta wydzielina z pochwy u kobiety po menopauzie[8]. Bardziej zaawansowana choroba daje bardziej zauważalne objawy, które można wykryć w badaniu fizykalnym[8]. Macica może być powiększona lub rak może się rozprzestrzeniać. W efekcie pojawia się ból w podbrzuszu bądź kurcze miednicy[8]. Dyspareunia lub dyzuria występują rzadziej[6]. W jamie macicy może też pojawić się ropa[11]. Wśród kobiet cierpiących na te mniej częste objawy (wydzielina z pochwy, ból miednicy, ropa) 10–15% ma raka[12].

Czynniki ryzyka

edytuj

Czynniki ryzyka raka endometrium obejmują otyłość, cukrzycę, raka sutka, podaż tamoksyfenu, bezdzietność, późną menopauzę, wysokie stężenia estrogenów, ryzyko to wzrasta z wiekiem[11][12]. Badania wśród migrantów pomiędzy populacjami o odmiennej częstości występowania tej choroby wykazały także wpływ czynników środowiskowych[8]. Nie są one jednak dobrze opisane[13].

Hormony

edytuj

Większość czynników ryzyka raka endometrium wiąże się z wysokimi stężeniami estrogenów. Szacunkowo 40% przypadków wiąze się z otyłością[4]. U otyłych nadmiar tkanki tłuszczowej zwiększa konwersję obwodową androstendionu do estronu. Wysoki poziom tego ostatniego estrogenu we krwi powoduje zaburzenia owulacji, a nawet jej brak. W efekcie endometriu wystawione jest na ciągłe działanie wysokich stężeń estrogenów[8][14]. Otyłość zniejsza również ilość estrogenów usuwanych z krwioobiegu[14]. Zespół wielotorbielowatych jajników (PCOS) również powoduje nieregularne owulacje bądź ich brak i także wiąże się z wyższym ryzykiem raka wyściółki jamy macicy – z tych samych przyczyn, co otyłość[8]. Ta ostatnia, cukrzyca typu II i insulinooporność stanowią czynniki ryzyka szczególnie raka endometrailnego typu I[15]. Otyłość zwiększa ryzyko raka endometrialnego o 300–400%[16].

Hormonalna terapia zastępcza podczas okresu okołomenopauzalnego esstrogenami niezbalansowanymi progestagenami również stanowi czynnik ryzyka, przy czym większe dawki lub dłuższy okres trwania leczenia wiążą się z wyższym ryzykiem raka endometrialnego[14]. Kobiety o niskiej masie ciała podlegają większemu ryzyku ze strony podawanych bez progestagenów estrogenów[4]. Dłuższy okres płodności, zarówno z uwagi na wczesną menarche, jak i późną menopauzę, także zalicz się do czynników ryzyka[17]. Niezrównoważona terapia estrogenami podnosi ryzyko raka endometrium od 2 do 10 razy, co zależy od masy ciała i długości trwania leczenia[4]. U transseksualistów zażywających testosteron, którzy nie poddali się histerektoii, konwersja testosteronu w estrogen poprzez androstendion również może prowadzić do zwiększonego ryzyka raka endometrialnego[18].

Genetyka

edytuj
 
Zespół Lyncha dziedziczny się autosomalnie dominująco

Rak trzonu macicy wiąże się również z czynnikami genetycznymi. Wady genetyczne przyczyniają się ogólnie do 2–10% przypadków[5][19]. Zespół Lyncha to zaburzenie dziedziczące się autosomalnie dominująco, w przebiegu którego obserwuje się zazwyczaj raka jelita grubego, ale również i raka endometrium, szczególnie jeszcze przed menopauzą. Kobiety cierpiące na zespół Lyncha mają przed sobą ryzyko rozwoju raka trzonu macucy wynoszące 40–60%, a więc przekraczające ryzyko raka jelita grubego i raka jajnika[8]. Ten ostatni i rak trzonu macicy rozwijają się symultanicznie u 20% pacjentów. Rak nabłonka jamy macicy prawie zawsze rozwija się przed rakiem okrężnicy, średnio wyprzedza go o 11 lat[13]. Karcynogeneza w zespole Lyncha wynika z mutacji genów MLH1 lub MLH2. Geny te biorą udział w naprawie DNA (tzw. mismatch repair, chodzi o proces umożliwiający komórce skorygować błędy w DNA)[8]. W zespole Lyncha spotyka się również mutacje genów MSH2, MSH6 i PMS2. Również biorą one udział w procesie mismatch repair. Kobiety z zespołem Lyncha stanowią 2–3% cierpiących na raka trzonu macicy, niektóre źródła podają tutaj aż 5%[13][16]. W zależności od mutacji kobiety z tym zespołem wykazują różne ryzyko raka endometrium. Przy mutacji wynosi ono aż 54%; przy błędzie w MSH2 – 21%, przy mutacji w MSH6 – 16%[20].

Ryzyko to jest wieksze również u kobiet z dodatnim wywiade rodzinnym w kierunku raka trzonu macicy[6]. 2 geny najczęściej wiążące się z pewnymi innymi rakami występującymi u kobiet, BRCA1 i BRCA2, nie powodują raka trzonu macicy[8]. Występuje co prawda zauwaażalny związek z ich mutacjami, ale przypisuje się go użyciu tamoksyfenu, leku mogącego wywoływać raka nabłonka trzonu macicy, stosowanego w rakach sutka i jajnika[8]. Rak endometrium może natomiast pojawić się jako skutek zespołu Cowdena. Chorujące nań kobiety w ciągu całego życia narażone są na wynoszące 5–10% ryzyko rozwoju raka trzonu macicy[4], podczas gdy u kobiet bez tego zespołu wynosi ono 2–3%[13].

Inne problemy zdrowotne

edytuj

Niektóre sposoby leczenia innych raków zwiększają ryzyko raka trzonu macicy[13]. Tamoksyfen, lek stosowany w terapii raka sutka posiadającego receptory estrogenowe powoduje rak atrzonu macicy u około 0,1% leczonych, zwłaszcza u starszych kobiet, jednakże krzyści przekraczają ryzyko[21]. Trwaająca 1–2 lata terapia tamoksyfenem mniej więcej podwaja ryzyko raka endometrium, podczas gdy stosowanie go przez 5 lat zwiększa ryzyko czterokrotnie[17]. Raloksyfen, lek podobny do tamoksyfenu, nie zwiększa ryzyka raka trzonu macicy[22]. Także rak jajnika w wywiadzie stanowi czzynnik ryzyka raka wyściółki trzonu macicy[23], jak i radioterapia miednicy. Szczególnie granulosa cell tumor i otoczkowiak jajnika wiążą się z rakiem trzonu macicy. Deficyty immunologiczne również mają swój udział w powstawaniu raka endometrium[11]. Wśród czynników ryzyka wymienia się też nadciśnienie tętnicze[16], aczkolwiek być może tylko dlatego, że współwystępuje z otyłością[20].

Czynniki ochronne

edytuj

Palenie i stosowanie progestagenów mwykazują działanie ochronne przed rakiem trzonu macicy. Palenie zmienia metabolizm estrogenów, sprzyja obniżaniu masy ciała i wcześniejszej menopauzie. Ten ochronny wpływ trwa jeszcze długo po rzuceniu palenia. Progestageny wchodzą w skład dwuskładnikowej tabletki antykoncepcyjnej, jak też wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) uwalniającej hormony[8]. Dwuskładnikowe tabletki antykoncepcyjne zmniejszają ryzyko tym dłużejsilniej, im dłużej są stosowane: o 56% po 4 latach stosowania, o 67% po 8, a o 72% po 12 latach. Redukcja ryzyka utrzymuje się przez przynajmniej 15 lat po zaprzestaniu wykorzystywania ich[22]. Kobiety cierpiące na otyłość mogą wymagać wyższych dawek progestagenów dla zapewnienia im takiej samej ochrony[8]. Posiadanie powyżej pięciorga dzieci również stabowi czynnik ochronny[11], a posiadanie przynajniej jednego dziecka redukuje omawiane ryzyko o 35%. Karmienie piersią dłużej, niż przez 18 miesięcy, zmniejsza je o 23%. Zwiększona aktywność fizyczna prowadzi do redukcji ryzyka o 38–46%. Istnieją wstępne dowody na ochronną rolę konsumpcji soi[22].

Patofizjologia

edytuj
 
Diagram ukazuje układ rozrodczy kobiety. Pokazuje normalną błonę śluzową jamy macicy (endometrium) oraz pogrubioną ścianę tego narządu
Mutacje w typach I i II raka endometrialnego[4][24]
Zmutowany gen Typ mutacji Częstość w typie I Częstość w typie II
ARID1A mutacja punktowa 40% nieznana
CTNNB1 mutacja punktowa 14–44% nieznana
FGFR2 mutacja punktowa 16% nieznana
KRAS mutacja punktowa 10–20% nieznana
PIK3R1 mutacja punktowa 43% nieznana
TP53 mutacja punktowa 10–20% 90%
PTEN mutacja punktowa 37–61% nieznana
MLH1 wyciszenie genu w procesie epigenetycznym 30% nieznana
RASSF1A wyciszenie genu w procesie epigenetycznym 48% nieznana
SPRY2 wyciszenie genu w procesie epigenetycznym 20% nieznana
PPP2R1A

mutacja punktowa

nieznana 17–41%
CDH1 utrata heterozygotyczności nieznana 80–90%
CDKN2A utrata heterozygotyczności lub wyciszenie genu 20% 40%
PIK3CA (oncogene) mutacja punktowa lub amplifikacja 24–39% 20–30%
PIK3R1 (onkogen) mutacja punktowa nieznana 12%
STK15 (onkogen) amplifikacja nieznana 60%
CCNE1 (onkogen) amplifikacja nieznana 55%
ERBB2 (onkogen) amplifikacja nieznana 30%
CCND1 (onkogen) amplifikacja nieznana 26%

Rak trzonu macicy powstaje na skutek nieprawidłowości wzrostu komórek powstałych w normalnym endometrum[6]. Zazwyczaj komórka, która zestarzeje się lub zostanie uszkodzona, podlega apoptozie. Jej miejsce zajmują nowe komórki[6]. Rak pojawia się, gdy nowe komórki tworzą się bez potrzeby, a stare bądź uszkodzone nie umierają w procesie apoptozy, jak powinny[6]. Powstające nadmiarowe komórki tworzą masy powodujące pojawienie się i wzrost guza[6]. Różniące się od zwyczajnych komórki rakowe obfitują w nieprawidłowości genetyczne, które odpowiadają za ich nadmierny wzrost[6].

W 10–20% raków endometrialnych, w większości stopnia 3 (najwyższy stopień złośliwości histologicznej) obserwuje się mutacje w genach supresorowych, najczęściej p53 lub PTEN. W 20% przypadków rozrostu endometrium i 50% raków endometrioidalnych występuje utacja utraty funkcji PTEN bądź jego utacja null, co czyni jego działanie mniej skutecznym lub też nieskutecznym w ogóle[25]. Utrata funkcji PTEN prowadzi do zwiększenia aktywności szlaku (up-regulacji) PI3k/Akt/mTOR, co z kolei powoduje wzrost komórkowy[16]. Ścieżka angażująca p53 może być zarówno poddana supresji, jak i zwiększonej aktywności. Przy nadekspresji zmutowanej wersji p53 rak staje się szczególnie agresywny[25]. Mutacje p53 i niestabilność chromosoalna wiążą się z powstawaniem raków surowiczych, przypominających raka jajnika i jajowodu. Uważa się, że raki sutowicze rozwijają się z raka śródnabłonkowego rozwijającego się w endometrium[16].

Mutacje utraty funkcji PTEN i p27 wiążą się z dobrym rokowanie, zwłaszcza u kobiet cierpiących na otyłość. Z kolei onkogen Her2/neu oznacza złe rokowanie i podlega ekspresji w 20% raków endometrioidalnych i surowiczych. Mutacje genu CTNNB1 kodującego β-kateninę spotyka się w 14–44% raków trzonu macicy i mogą one wskazywać na dobre rokowanie, choć dane te są niejasne[25]. Mutacje β-kateniny obserwuje się często w raka endometrium z komórkami łuskowymi[16]. Z kolei mutacje FGFR2 występują w około 10% raków trzonu macicy, a ich znaczenie prognostyczne nie zostało wyjaśnione[25]. SPOP to kolejny gen supresorowy, którego mutacje spotyka się w niektórych przypadkach raka trzonu macicy: w 9% raka jasnokomórkowego i 8% surowiczego[26].

Typy I i II raka wiążą się z innymi mutacjami. W typie I w genie ARID1A często spotyka się mutację punktową, podobnie jak w 26% raków jasnokomórkowych i 18% surowiczych. W typie I obserwuje się także wyciszenie i mutacje punktowe kilku innych genów[4][24]. Mutacje genów supresorowych występują często w typie II[4]. PIK3CA jest często zmutowany w obydwu typach[24]. U kobiet cierpiących na raka endometrium powstałego w związku z zespołem Lyncha częsta jest niestabilność mikrosatelitrna[16].

Rozrost endometrium stanowi ważny czynnik ryzyka, ponieważ rozrost może się często rozwijać w gruczolakoraka, chociaż rak może też powstać bez obecności rozrostu[14]. Na przestrzeni 10 lat 8–30% rozrostów atypowych endoetrium rozwija się w raka, podczs gdy przemianie tkiej ulega jedynie 1–3% rozrostów nietypowych[27]. W przypadku rozrostu z atypią widać nieprawidłowości w jądrach koórkowych. Zmianą przednowotworową jest też neoplazja śródnabłonkowa endometrium[8]. Mutacje genu KRAS mog powodować rozrost endometriu i przez to raka typu I[25]. Rozrost typowo spotyka się po 40. roku życia[6]. Dysplazja gruczołowa pojawia się zz kolei przy nadeksresji p53 i rozwija w kierunku raka surowiczego[11].

Diagnostyka

edytuj

Diagnozując raka trzonu macicy, zaczyna się od badania fizykalnego i łyżeczkowania jamy macicy z pobranie tkanki na badania histologiczne. W raie stwierdzenia raka wykorzystuje się diagnostykę obrazową do ocey jego rozprzestrzeniania.

Wykrycie raka

edytuj
 
Ultrasonografia przezpochwowa ujawniająca akumulację płynu (ciemny obszar) u kobiety po menopauzie. Wynik taki nasuwa podejrzenie raka trzonu macicy

W przypadku raka trzonu macicy nie stosuje się badań przesiewowych u kobiet nie wykazujących żadnych objawów. Na wczesnym etapie, gdy już pojawią się objawy, choroba jest jeszcze w duży stopniu uleczalna. Zamiast screeningu kobiety powinny zwracać uwagę na występowanie potencjalnych objawów i czynników ryzyka, zwłaszcza po menopauzie. Screening szyjkowy, jak choćby badanie cytologiczne rozmazu, nie nadaje się do diagnostyki raka trzonu macicy, bowiem w połowie będzie on prawidłowy[8]. Cytologia może wykryć chorobę, która już zajęła szyjkę acicy[6]. Badanie miednicy zazwyczaj nie wykrywa żadnych nieprawidłowości, zwłaszcza w początkowej fazie choroby. Zmiany wielkości, kształtu lub konsystencji macicy czy też otaczających ją tkanek mogą pojawić się, kiedy rak będzie bardziej zaawansowany[8]. Zwężenie dzyjki macicy stanowi objaw raka, kiedy w macicy gromadzi się krew lub ropa (hematometra lub piometra)[10].

Kobiety z zespołem Lyncha powinny rozpocząć corocznie wykonywane biopsje w wieku 35 lat. Niektóre z nich decydują się na profilaktyczną panhisterektomię, co znacząco zmniejsza ryzyko raka trzonu macicy lub jajnika[8].

W USA coraz częściej stosuje się ultrasonografię przezpochwową w celu oceny grubości endometrium u kobiet z krwawieniami po menopauzie[8]. W Wielkiej Brytanii biopsja endometrium i usg przezpochwowe stosowane są łącznie jako standardowa procedura diagnostyki raka trzonu macicy[11]. Homogeniczność tkanki obserwowana w usg przezpochwowym może pomóc w ustaleniu, czy pogrubienie wynika z obecności nowotworu. Jednak wyniki usg samodzielnie nie przesądzają o rozpoznaniu raka trzonu macicy. Raze z nimi trzeba zastosować inną metodę, na przykład biopsję endometrium. Inne metody diagnostyki obrazowej mają ograniczone zastosowanie. Tomografia komputerowa służy zobrazowaniu przed operacją guzów sprawiających w badaniu fizykalnym wrażenie zaawansowanych lub też zaliczanych do podtypu o wysokim ryzyku przerzutowania[8]. Może także wykryć rozprzestrzenienie się nowotworu poza miednicę[11]. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego może służyć ustaleniu, czy rak zajął szyjkę macicy czy też znajduje się tam gruczolakorak wewnątrzszyjkowy[8]. Rezonans przydaje się również do oceny lokalnych węzłów chłonnych[11].

Łyżeczkowanie macicy lub biopsja endoetrium wykorzystywane są do uzyskania próbek do badania histologicznego. Biopsja jest niej inwazyjna, ale nie zawsze prowadzi do rozstrzygających wyników. Histeroskopia pokazuje jedynie nieprawidłową anatoię endometrium, która często nie wskazuje na rakaz. Dlatego badania tego nie wykonuje się w diagnostyce raka trzonu macicy, chyba że w połączeniu z biopsją[8]. Histeroskopia może zostać więc wykorzystana do potwierdzenia diagnozy raka. Nowe dowody wskazują, że łyżeczkowanie ma mniejszą czułość niż biopsja endometrium[16].

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonać inne badania. Chodzi tu o rtg klatki piersiowej, sprawdzenie funkcji wątroby i nerek[16], a także oznaczenie poziomu markeru nowotworowego CA-125, który oże być podwyższony w raku endometrium[6].

Typy

edytuj

Rak trzonu macicy obejmuje raki typu I i typu II oraz gruczolakoraka, raka surowiczego, jasnokomórkowego, jak też kilka innych rzadko występujący h form.

Typ I i typ II

edytuj

Ogrona większość nowotworów trzonu macicy to raki, zazwyczaj gruczołowe, a więc wywodzą się one z pojedynczej warstwy nabłonka wyściełającego endometrium, który tworzy też gruczoły trzonu macicy. Wyróżnia się wiele podtypów tego raka rózniących się obrazem mikroskopowym, grupując je do dwóch większych kategorii zwamych typmi I i II na podstawie cech klinicznych i patogenezy. Podtypy te różnią się od siebie genetycznie[8].

Rak endometrium typu I pojawia się najczęściej przed menopuzą lub w okresie okołomenopauzalnym. W USA występuje częściej u kobiet rasy białej, zwłaszcza z rozrostem endometrium w wywiadzie. Często jest nisko zaawansowany, minimalnie inwazyjny wobec leżącej pod endometrium mięśniówi macicy, estrogenozależny, cechuje się też przy zastosowaniu leczenia dobrym zejściem[8]. Obejmuje 75–90% raków trzonu macicy[8][11].

Typ II raka endometrialnego zazwyczaj występuje u starszych kobiet, po menopauzie. W USA częściej spotyka się go wśród ludności o czarnej skórze. Nie wiąże się ze zwiększoną ekspozycją na estrogeny ani też z obecnością rozrostu endometriu w wywiadzie. Często jest to rak zaawansowany, inwazyjny, sięgający głęboko w ścianie macicy, typu surowiczego lub jasnokomórkowego. Wiąże się z gorszym rokowaniem. Jego objawy mogą wskazywać na raka jajnika[8]. Ma tendencję do pojawiania się później, niż rak typu I, i większej agresywności. Cechuje się większą skłonnością do nawrotów i przerzutowania[11].

Gruczolakorak endometrioidalny
edytuj
 
Gruczolakorak endometrioidalny

W przypadku gruczolakoraka endometrialnego komórki rakowe rosną wedle wzorca nasuwającego na myśl normalne endometrium, z wieloma nowymi gruczołami tworzącymi się z nabłonka walcowatego o pewnej atypii jąder. Raki endometrioidalne niskiego stopnia złośliwości mają komórki zróżnicowane, bez inwazji miometrium, spotykane pomiędzy rozrostem endometrium. Gruczoły guza tworzą się bardzo blisko siebie, bez podścieliska, które normalnie je rozdziela. Gruczolakoraki endometrioidalne wyższego stopnia złośliwości mają komórki gorzej zróżnicowane, więcej mas komórek rakowych, i komórki rakowe nie ortganizują się już w gruczoły, leżą w endometrium atroficznym. Istnieje kilka podtypów gruczolakoraka endometrioidalnego o podobnej prognozie, w tym kosmkowo-gruczołowy, wydzielniczy i z komórek urzęsionych. Istnieje też podtyp o różnicowaniu z rogowaceniem. Niektóre z tych raków mją ogniska raka śluzowatego[8].

Mutacje najczęściej wiążące się z gruczolakorakiem endometrioidalnym zachodzą w genach tkich, jak gen supresorowy PTEN, gen kodujący kinazę PIK3CA, GTPazę biorącą udział w transdukcji sygnału KRAS, zangażowanym w adhezję i sygnaling CTNNB1. CTNNB1 (kodujący β-kateninę) jest najczęściej zmutowanym w podtypie rogowaciejącym[28].

Rak surowiczy
edytuj

Rak surowiczy należy do typu II raka endometrium i stanowi do 5–10% diagnozowanych raków endometrialnych. Jest częsty u kobiet po menopauzie o atroficznym endometrium, jak też u kobiet o czarnej skórze. Cechuje się agresywnością i często dokonuje inwazji mięśniówki macicy, jak też przerzutuje do otrzewnej bądź układu odpornościowego. Histologicznie pojawia się z wieloma nietypowymi jądrami, strukturami brodawkowatymi i, odmiennie, niż gruczolakoraki endometrioidalne, zaokrąglonymi komórkami, zamiast walcowatych. Mniej więcej 30% raków surowiczych endometrium posiada też psammoma[8][14]. Raki te rozprzestrzeniają się odmiennie, niż większość innych raków endometrium. Potrafią rozprzestrzeniać się poza macicą bez inwazji jej mięśniówki[14].

Obserwuje się w nich niestabilność chromosomalną i mutacje ważnego genu supresorowego TP53[28].

rak jasnokomórkowy
edytuj

Rak jasnokomórkowy należy do raków endometrialnych typu II, stanowiąc poniżej 5% diagnozowanych raków endometriu. Jak rak surowiczy, jest zazwyczaj agresywny i wiąże się ze złym rokowaniem. Histologicznie charakteryzuje się jasnymi kmórkami – ich cytoplazma jest jasna po barwieniu H-E, widać odrębne błony komórkowe[8]. Sygnalizacja oparta o p53 nie działa[11]. Ta forma raka endometrium częściej wystęuje u kobiet po menopauzie[14].

Mucinous carcinoma
edytuj

Mucinous carcinomas are a rare form of endometrial cancer, making up less than 1–2% of all diagnosed endometrial cancer. Mucinous endometrial carcinomas are most often stage I and grade I, giving them a good prognosis. They typically have well-differentiated columnar cells organized into glands with the characteristic mucin in the cytoplasm. Mucinous carcinomas must be differentiated from cervical adenocarcinoma[8].

Mixed or undifferentiated carcinoma
edytuj

Mixed carcinomas are those that have both Type I and Type II cells, with one making up at least 10% of the tumor[8]. These include the malignant mixed Müllerian tumor, which derives from endometrial epithelium and has a poor prognosis[29]. Mixed Müllerian tumors tend to occur in postmenopausal women[14].

Undifferentiated endometrial carcinomas make up less than 1–2% of diagnosed endometrial cancers. They have a worse prognosis than grade III tumors. Histologically, these tumors show sheets of identical epithelial cells with no identifiable pattern[8].

Other carcinomas
edytuj

Non-metastatic squamous cell carcinoma and transitional cell carcinoma are very rare in the endometrium. Squamous cell carcinoma of the endometrium has a poor prognosis[8]. It has been reported fewer than 100 times in the medical literature since its characterization in 1892. For primary squamous cell carcinoma of the endometrium (PSCCE) to be diagnosed, there must be no other primary cancer in the endometrium or cervix and it must not be connected to the cervical epithelium. Because of the rarity of this cancer, there are no guidelines for how it should be treated, nor any typical treatment. The common genetic causes remain uncharacterized[30]. Primary transitional cell carcinomas of the endometrium are even more rare; 16 cases had been reported as of 2008. Its pathophysiology and treatments have not been characterized[31]. Histologically, TCCE resembles endometrioid carcinoma and is distinct from other transitional cell carcinomas[32].

Sarcoma

edytuj
  Osobny artykuł: Endometrial stromal sarcoma.
 
Endometrioid endometrial adenocarcinoma – very high magnification – H&E stain

In contrast to endometrial carcinomas, the uncommon endometrial stromal sarcomas are cancers that originate in the non-glandular connective tissue of the endometrium. They are generally non-aggressive and, if they recur, can take decades. Metastases to the lungs and pelvic or peritoneal cavities are the most frequent[14]. They typically have estrogen and/or progesterone receptors[33]. The prognosis for low-grade endometrial stromal sarcoma is good, with 60–90% 5-year survival. High-grade undifferentiated endometrial sarcoma (HGUS) has a worse prognosis, with high rates of recurrence and 25% 5-year survival[34]. HGUS prognosis is dictated by whether or not the cancer has invaded the arteries and veins. Without vascular invasion, the 5-year survival is 83%; it drops to 17% when vascular invasion is observed. Stage I ESS has the best prognosis, with 5-year survival of 98% and 10-year survival of 89%. ESS makes up 0.2% of uterine cancers[35].

Metastasis

edytuj

Endometrial cancer frequently metastasizes to the ovaries and Fallopian tubes[23] when the cancer is located in the upper part of the uterus, and the cervix when the cancer is in the lower part of the uterus. The cancer usually first spreads into the myometrium and the serosa, then into other reproductive and pelvic structures. When the lymphatic system is involved, the pelvic and para-aortic nodes are usually first to become involved, but in no specific pattern, unlike cervical cancer. More distant metastases are spread by the blood and often occur in the lungs, as well as the liver, brain, and bone[8]. Endometrial cancer metastasizes to the lungs 20–25% of the time, more than any other gynecologic cancer[36].

Histopathology

edytuj

Szablon:Multiple image There is a three-tiered system for histologically classifying endometrial cancers, ranging from cancers with well-differentiated cells (grade I), to very poorly-differentiated cells (grade III)[17]. Grade I cancers are the least aggressive and have the best prognosis, while grade III tumors are the most aggressive and likely to recur. Grade II cancers are intermediate between grades I and III in terms of cell differentiation and aggressiveness of disease[8].

The histopathology of endometrial cancers is highly diverse. The most common finding is a well-differentiated endometrioid adenocarcinoma[29], which is composed of numerous, small, crowded glands with varying degrees of nuclear atypia, mitotic activity, and stratification. This often appears on a background of endometrial hyperplasia. Frank adenocarcinoma may be distinguished from atypical hyperplasia by the finding of clear stromal invasion, or "back-to-back" glands which represent nondestructive replacement of the endometrial stroma by the cancer. With progression of the disease, the myometrium is infiltrated[37].

Staging

edytuj

Endometrial carcinoma is surgically staged using the FIGO cancer staging system. The 2009 FIGO staging system is as follows:[38]

Stage Description
IA Tumor is confined to the uterus with less than half myometrial invasion
IB Tumor is confined to the uterus with more than half myometrial invasion
II Tumor involves the uterus and the cervical stroma
IIIA Tumor invades serosa or adnexa
IIIB Vaginal and/or parametrial involvement
IIIC1 Pelvic lymph node involvement
IIIC2 Para-aortic lymph node involvement, with or without pelvic node involvement
IVA Tumor invades bladder mucosa and/or bowel mucosa
IVB Distant metastases including abdominal metastases and/or inguinal lymph nodes

Myometrial invasion and involvement of the pelvic and para-aortic lymph nodes are the most commonly seen patterns of spread[3]. A Stage 0 is sometimes included, in this case it is referred to as "carcinoma in situ"[6]. In 26% of presumably early-stage cancers, intraoperative staging revealed pelvic and distant metastases, making comprehensive surgical staging necessary[20].

  •  
    Stage IA and IB endometrial cancer
  •  
    Stage II endometrial cancer
  •  
    Stage III endometrial cancer
  •  
    Stage IV endometrial cancer

Management

edytuj

Surgery

edytuj
 
A keyhole hysterectomy, one possible surgery to treat endometrial cancer

The primary treatment for endometrial cancer is surgery; 90% of women with endometrial cancer are treated with some form of surgery[39]. Surgical treatment typically consists of hysterectomy including a bilateral salpingo-oophorectomy, which is the removal of the uterus, and both ovaries and Fallopian tubes. Lymphadenectomy, or removal of pelvic and para-aortic lymph nodes, is performed for tumors of histologic grade II or above[12]. Lymphadenectomy is routinely performed for all stages of endometrial cancer in the United States, but in the United Kingdom, the lymph nodes are typically only removed with disease of stage II or greater[11]. The topic of lymphadenectomy and what survival benefit it offers in stage I disease is still being debated[16]. In stage III and IV cancers, cytoreductive surgery is the norm[12], and a biopsy of the omentum may also be included[40]. In stage IV disease, where there are distant metastases, surgery can be used as part of palliative therapy[16]. Laparotomy, an open-abdomen procedure, is the traditional surgical procedure; however, laparoscopy (keyhole surgery) is associated with lower operative morbidity. The two procedures have no difference in overall survival[40]. Removal of the uterus via the abdomen is recommended over removal of the uterus via the vagina because it gives the opportunity to examine and obtain washings of the abdominal cavity to detect any further evidence of cancer. Staging of the cancer is done during the surgery[8].

The few contraindications to surgery include inoperable tumor, massive obesity, a particularly high-risk operation, or a desire to preserve fertility[8]. These contraindications happen in about 5–10% of cases[16]. Women who wish to preserve their fertility and have low-grade stage I cancer can be treated with progestins, with or without concurrent tamoxifen therapy. This therapy can be continued until the cancer does not respond to treatment or until childbearing is done[8]. Uterine perforation may occur during a D&C or an endometrial biopsy[41]. Side effects of surgery to remove endometrial cancer can specifically include sexual dysfunction, temporary incontinence, and lymphedema, along with more common side effects of any surgery, including constipation[6].

Add-on therapy

edytuj

There are a number of possible additional therapies. Surgery can be followed by radiation therapy and/or chemotherapy in cases of high-risk or high-grade cancers. This is called adjuvant therapy[12].

Chemotherapy

edytuj

Adjuvant chemotherapy is a recent innovation, consisting of some combination of paclitaxel (or other taxanes like docetaxel), doxorubicin (and other anthracyclines), and platins (particularly cisplatin and carboplatin). Adjuvant chemotherapy has been found to increase survival in stage III and IV cancer more than added radiotherapy[12][16][17][42]. Mutations in mismatch repair genes, like those found in Lynch syndrome, can lead to resistance against platins, meaning that chemotherapy with platins is ineffective in people with these mutations[43]. Side effects of chemotherapy are common. These include hair loss, low neutrophil levels in the blood, and gastrointestinal problems[12].

In cases where surgery is not indicated, palliative chemotherapy is an option; higher-dose chemotherapy is associated with longer survival[12][17][42]. Palliative chemotherapy, particularly using capecitabine and gemcitabine, is also often used to treat recurrent endometrial cancer[42].

Radiotherapy

edytuj

Adjuvant radiotherapy is commonly used in early-stage (stage I or II) endometrial cancer. It can be delivered through vaginal brachytherapy (VBT), which is becoming the preferred route due to its reduced toxicity, or external beam radiotherapy (EBRT). Brachytherapy involves placing a radiation source in the organ affected; in the case of endometrial cancer a radiation source is placed directly in the vagina. External beam radiotherapy involves a beam of radiation aimed at the affected area from outside the body. VBT is used to treat any remaining cancer solely in the vagina, whereas EBRT can be used to treat remaining cancer elsewhere in the pelvis following surgery. However, the benefits of adjuvant radiotherapy are controversial. Though EBRT significantly reduces the rate of relapse in the pelvis, overall survival and metastasis rates are not improved[3]. VBT provides a better quality of life than EBRT.[16]

Radiotherapy can also be used before surgery in certain cases. When pre-operative imaging or clinical evaluation shows tumor invading the cervix, radiation can be given before a total hysterectomy is performed[10]. Brachytherapy and EBRT can also be used, singly or in combination, when there is a contraindication for hysterectomy[16]. Both delivery methods of radiotherapy are associated with side effects, particularly in the gastrointestinal tract[3].

Hormonal therapy

edytuj

Hormonal therapy is only beneficial in certain types of endometrial cancer. It was once thought to be beneficial in most cases[3][12]. If a tumor is well-differentiated and known to have progesterone and estrogen receptors, progestins may be used in treatment[42]. About 25% of metastatic endometrioid cancers show a response to progestins. Also, endometrial stromal sarcomas can be treated with hormonal agents, including tamoxifen, 17-hydroxyprogesterone caproate, letrozole, megestrol acetate, and medroxyprogesterone[14]. This treatment is effective in endometrial stromal sarcomas because they typically have estrogen and/or progestin receptors. Preliminary research and clinical trials have shown these treatments to have a high rate of response even in metastatic disease[33].

Monitoring

edytuj

The tumor marker CA-125 is frequently elevated in endometrial cancer and can be used to monitor response to treatment, particularly in serous cell cancer or advanced disease[8][23]. Periodic MRIs or CT scans may be recommended in advanced disease and women with a history of endometrial cancer should receive more frequent pelvic examinations for the 5 years following treatment[8]. Examinations conducted every 3–4 months are recommended for the first 2 years following treatment, and every 6 months for the next 3 years[16].

Women with endometrial cancer should not have routine surveillance imaging to monitor the cancer unless new symptoms appear or tumor markers begin rising. Imaging without these indications is discouraged because it is unlikely to detect a recurrence or improve survival, and because it has its own costs and side effects[44]. If a recurrence is suspected, PET/CT scanning is recommended[16].

Prognosis

edytuj

Survival rates

edytuj
5-year relative survival rates in the US by FIGO stage:[45]
Stage 5 year survival rate
I-A 88%
I-B 75%
II 69%
III-A 58%
III-B 50%
III-C 47%
IV-A 17%
IV-B 15%

The 5-year survival rate for endometrial adenocarcinoma following appropriate treatment is 80%.[46] Most women, over 70%, have FIGO stage I cancer, which has the best prognosis. Stage III and IV cancer has a worse prognosis, but is relatively rare, occurring in only 13% of cases. The median survival time for stage III-IV endometrial cancer is 9–10 months[47]. Older age indicates a worse prognosis[48]. In the United States, white women have a higher survival rate than Black women, who tend to develop more aggressive forms of the disease[49]. Tumors with high progesterone receptor expression have a good prognosis compared to tumors with low progesterone receptor expression; 93% of women with high progesterone receptor disease survived to 3 years, compared with 36% of women with low progesterone receptor disease[7].

Recurrence rates

edytuj

Recurrence of early stage endometrial cancer ranges from 3 to 17%, depending on primary and adjuvant treatment[46]. Most recurrences (75–80%) occur outside of the pelvis, and most occur 2–3 years after treatment, 64% after 2 years and 87% after 3 years[36].

Higher-staged cancers are more likely to recur, as are those that have invaded the myometrium or cervix, or that have metastasized into the lymphatic system. Papillary serous carcinoma, clear cell carcinoma, and endometrioid carcinoma are the subtypes at the highest risk of recurrence[17]. High-grade histological subtypes are also at elevated risk for recurrence[11].

The most common site of recurrence is in the vagina[3]; vaginal relapses of endometrial cancer have the best prognosis. If relapse occurs from a cancer that has not been treated with radiation, EBRT is the first-line treatment and is often successful. If a cancer treated with radiation recurs, pelvic exenteration is the only option for curative treatment. Palliative chemotherapy, cytoreductive surgery, and radiation are also performed[8]. Radiation therapy (VBT and EBRT) for a local vaginal recurrence has a 50% five-year survival rate. Pelvic recurrences are treated with surgery and radiation, and abdominal recurrences are treated with radiation and, if possible, chemotherapy[16]. Other common recurrence sites are the pelvic lymph nodes, para-aortic lymph nodes, peritoneum (28% of recurrences), and lungs, though recurrences can also occur in the brain (<1%), liver (7%), adrenal glands (1%), bones (4–7%; typically the axial skeleton), lymph nodes outside the abdomen (0.4–1%), spleen, and muscle/soft tissue (2–6%)[36].

Epidemiology

edytuj

Szablon:As of approximately 320,000 women are diagnosed with endometrial cancer worldwide each year and 76,000 die, making it the sixth most common cancer in women[4]. It is more common in developed countries, where the lifetime risk of endometrial cancer in people born with uteri is 1.6%, compared to 0.6% in developing countries[12]. It occurs in 12.9 out of 100,000 women annually in developed countries[17].

In the United States, endometrial cancer is the most frequently diagnosed gynecologic cancer and, in women, the fourth most common cancer overall[8][14], representing 6% of all cancer cases in women[50]. In that country, Szablon:As of it was estimated that 52,630 women were diagnosed yearly and 8,590 would die from the disease[20]. Northern Europe, Eastern Europe, and North America have the highest rates of endometrial cancer, whereas Africa and West Asia have the lowest rates. Asia saw 41% of the world's endometrial cancer diagnoses in 2012, whereas Northern Europe, Eastern Europe, and North America together comprised 48% of diagnoses[4]. Unlike most cancers, the number of new cases has risen in recent years, including an increase of over 40% in the United Kingdom between 1993 and 2013.[12] Some of this rise may be due to the increase in obesity rates in developed countries[17], increasing life expectancies, and lower birth rates[8]. The average woman's lifetime risk for endometrial cancer is approximately 2–3%.[13] In the UK, approximately 7,400 cases are diagnosed annually, and in the EU, approximately 88,000.[16]

Endometrial cancer appears most frequently during perimenopause and menopause, between the ages of 50 and 65[14]; overall, 75% of endometrial cancer occurs after menopause[3]. Women younger than 40 make up 5% of endometrial cancer cases and 10–15% of cases occur in women under 50 years of age. This age group is at risk for developing ovarian cancer at the same time[14]. The worldwide median age of diagnosis is 63 years of age[16]; in the United States, the average age of diagnosis is 60 years of age. White American women are at higher risk for endometrial cancer than Black American women, with a 2.88% and 1.69% lifetime risk respectively[20]. Japanese-American women and American Latina women have a lower rates and Native Hawaiian women have higher rates[22].

Research

edytuj

There are several experimental therapies for endometrial cancer under research, including immunologic, hormonal, and chemotherapeutic. Trastuzumab (Herceptin) has been used in cancers known to be positive for the Her2/neu oncogene, but research is still underway. Immunologic therapies are also under investigation, particularly in uterine papillary serous carcinoma[25].

Cancers can be analyzed using genetic techniques (including DNA sequencing and immunohistochemistry) to determine if certain therapies specific to mutated genes can be used to treat it. PARP inhibitors are used to treat endometrial cancer with PTEN mutations[4], specifically, mutations that lower the expression of PTEN. The PARP inhibitor shown to be active against endometrial cancer is olaparib. Research is ongoing in this area as of the 2010s.[19][51][52]

Research is ongoing on the use of metformin, a diabetes medication, in obese women with endometrial cancer before surgery. Early research has shown it to be effective in slowing the rate of cancer cell proliferation[15][24]. Preliminary research has shown that preoperative metformin administration can reduce expression of tumor markers. However, long-term use of metformin has not been shown to have a preventative effect against developing cancer, but may improve overall survival[15].

Temsirolimus, an mTOR inhibitor, is under investigation as a potential treatment[16]. Research shows that mTOR inhibitors may be particularly effective for cancers with mutations in PTEN.[4] Ridaforolimus (deforolimus) is also being researched as a treatment for people who have previously had chemotherapy. Preliminary research has been promising, and a stage II trial for ridaforolimus was completed by 2013.[16] There has also been research on combined ridaforolimus/progestin treatments for recurrent endometrial cancer[53]. Bevacizumab and tyrosine kinase inhibitors, which inhibit angiogenesis, are being researched as potential treatments for endometrial cancers with high levels of vascular endothelial growth factor[4]. Ixabepilone is being researched as a possible chemotherapy for advanced or recurrent endometrial cancer[53]. Treatments for rare high-grade undifferentiated endometrial sarcoma are being researched, as there is no established standard of care yet for this disease. Chemotherapies being researched include doxorubicin and ifosfamide[34].

There is also research in progress on more genes and biomarkers that may be linked to endometrial cancer. The protective effect of combined oral contraceptives and the IUD is being investigated. Preliminary research has shown that the levonorgestrel IUD placed for a year, combined with 6 monthly injections of gonadotropin-releasing hormone, can stop or reverse the progress of endometrial cancer in young women[54]. An experimental drug that combines a hormone with doxorubicin is also under investigation for greater efficacy in cancers with hormone receptors. Hormone therapy that is effective in treating breast cancer, including use of aromatase inhibitors, is also being investigated for use in endometrial cancer. One such drug is anastrozole, which is currently being researched in hormone-positive recurrences after chemotherapy[53]. Research into hormonal treatments for endometrial stromal sarcomas is ongoing as well. It includes trials of drugs like mifepristone, a progestin antagonist, and aminoglutethimide and letrozole, two aromatase inhibitors[33].

Research continues into the best imaging method for detecting and staging endometrial cancer. In surgery, research has shown that complete pelvic lymphadenectomy along with hysterectomy in stage 1 endometrial cancer does not improve survival and increases the risk of negative side effects, including lymphedema. Other research is exploring the potential of identifying the sentinel lymph nodes for biopsy by injecting the tumor with dye that shines under infrared light. Intensity modulated radiation therapy is currently under investigation, and already used in some centers, for application in endometrial cancer, to reduce side effects from traditional radiotherapy. Its risk of recurrence has not yet been quantified. Research on hyperbaric oxygen therapy to reduce side effects is also ongoing. The results of the PORTEC 3 trial assessing combining adjuvant radiotherapy with chemotherapy were awaited in late 2014.[53]

History and culture

edytuj

Endometrial cancer is not widely known by the general populace, despite its frequency. There is low awareness of the symptoms, which can lead to later diagnosis and worse survival[55].

Przypisy

edytuj
  1. ↑ a b c d e f General Information About Endometrial Cancer. 22 April 2014. [dostęp 3 September 2014].
  2. ↑ Defining Cancer. [dostęp 10 June 2014].
  3. ↑ a b c d e f g h i Kong imię=A, N Johnson, HC Kitchener, TA Lawrie. Adjuvant radiotherapy for stage I endometrial cancer. „Cochrane Database Syst Rev 2”, 2012. PMID: 22513918. 
  4. ↑ a b c d e f g h i j k l m n International Agency for Research on Cancer: World Cancer Report 2014. World Health Organization, 2014. ISBN 978-92-832-0429-9.
  5. ↑ a b c d e f g International Agency for Research on Cancer: World Cancer Report 2014. Światowa Organizacja Zdrowia, 2014. ISBN 978-92-832-0429-9.
  6. ↑ a b c d e f g h i j k l m What You Need To Know: Endometrial Cancer. [dostęp 6 August 2014].
  7. ↑ a b c d e f Endometrial Cancer Treatment (PDQ®). 23 April 2014. [dostęp 3 September 2014].
  8. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at BL Hoffman, JO Schorge, JI Schaffer, LM Halvorson, KD Bradshaw, FG Cunningham: Williams Gynecology. Wyd. 2. McGraw-Hill, 2012 rozdział=Endometrial Cancer. ISBN 978-0-07-171672-7.
  9. ↑ SEER Stat Fact Sheets: Endometrial Cancer. [dostęp 18 June 2014].
  10. ↑ a b c Reynolds imię=RK, PV Loar III: Current Diagnosis & Treatment: Surgery. Wyd. 13th. McGraw-Hill, 2010 rozdział=Gynecology. ISBN 978-0-07-163515-8.
  11. ↑ a b c d e f g h i j k l m Saso imię=S, J Chatterjee, E Georgiou, AM Ditri i inni. Endometrial cancer. „BMJ”. 343, s. d3954–d3954, 2011. DOI: 10.1136/bmj.d3954. PMID: 21734165. 
  12. ↑ a b c d e f g h i j k Galaal imię=K, M Al Moundhri, A Bryant, AD Lopes i inni. Adjuvant chemotherapy for advanced endometrial cancer. „Cochrane Database Syst Rev”, 2014. PMID: 24832785. 
  13. ↑ a b c d e f Ma imię=J, N Ledbetter, L Glenn. Testing women with endometrial cancer for lynch syndrome: should we test all?. „Journal of the Advanced Practitioner in Oncology”. 4 (5), s. 322–30, 2013. PMID: 25032011. PMCID: PMC4093445. 
  14. ↑ a b c d e f g h i j k l m {{{tytuł}}}. Wyd. 6th. Mosby, 2013 rozdział=Neoplastic Diseases of the Uterus. ISBN 978-0-323-06986-1.
  15. ↑ a b c „Human Reproduction Update”, 2014. DOI: 10.1093/humupd/dmu037. PMID: 25013215. 
  16. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v „Annals of Oncology”. 24 Suppl 6, s. vi33–8, October 2013. DOI: 10.1093/annonc/mdt353. PMID: 24078661. 
  17. ↑ a b c d e f g h Vale imię=CL, J Tierney, SJ Bull, PR Symonds. Chemotherapy for advanced, recurrent or metastatic endometrial carcinoma. „Cochrane Database Syst Rev”, 2012. PMID: 22895938. 
  18. ↑ Committee on Health Care for Underserved Women: Health Care for Transgender Individuals. December 2011.
  19. ↑ a b „Frontiers in Oncology”. 3, 2013. DOI: 10.3389/fonc.2013.00237. PMID: 24098868. PMCID: PMC3787651. 
  20. ↑ a b c d e Burke WM; Orr J; Leitao M; Salom E; Gehrig P; Olawaiye AB; Brewer M; Boruta D; Villella J; Herzog T; Abu Shahin F. „Gynecologic Oncology”. 134 (2), August 2014. DOI: 10.1016/j.ygyno.2014.05.018. PMID: 24905773. 
  21. ↑ H Staley, I McCallum, J Bruce. Postoperative tamoxifen for ductal carcinoma in situ. „Cochrane Database Syst Rev”, 2012. PMID: 23076938. 
  22. ↑ a b c d Endometrial Cancer Prevention. [w:] PDQ [on-line]. 28 February 2014.
  23. ↑ a b c RL Coleman, PT Ramirez, DM Gershenson: Neoplastic Diseases of the Ovary. W: GM Lentz, RA Lobo, DM Gershenson, VL Katz: Comprehensive Gynecology. Wyd. 6th. Mosby, 2013. ISBN 978-0-323-06986-1.
  24. ↑ a b c d „Journal of Gynecologic Oncology”. 25 (3), s. 236–248, 2014. DOI: 10.3802/jgo.2014.25.3.236. PMID: 25045437. PMCID: PMC4102743. 
  25. ↑ a b c d e f PH Thaker, AK Sood: Molecular Oncology in Gynecologic Cancer. W: GM Lentz, RA Lobo, DM Gershenson, VL Katz: Comprehensive Gynecology. Wyd. 6. Mosby. ISBN 978-0-323-06986-1.
  26. ↑ Maniimię=RS. The emerging role of speckle-type POZ protein (SPOP) in cancer development.. „Drug Discovery Today”. 19 (9), s. 1498–1502, September 2014. DOI: 10.1016/j.drudis.2014.07.009. PMID: 25058385. 
  27. ↑ Luo imię=L, B Luo, Y Zheng, H Zhang i inni. Levonorgestrel-releasing intrauterine system for atypical endometrial hyperplasia. „Cochrane Database Syst Rev”, 2013. PMID: 23737032. 
  28. ↑ a b Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. „Annals of Oncology”. 22 (Supplement 6), 2011. DOI: 10.1093/annonc/mdr374. PMID: 21908501. 
  29. ↑ a b Szablon:Cite cochrane
  30. ↑ Primary squamous cell carcinoma of the endometrium: two cases and a review of the literature. „Diagnostic Cytopathology”. 41 (9), s. 817–20, September 2013. DOI: 10.1002/dc.22814. PMID: 22241749. 
  31. ↑ Transitional cell carcinoma of the endometrium and endometrial carcinoma with transitional cell differentiation: a clinicopathologic study of 5 cases and review of the literature. „Human Pathology”. 39 (11), November 2008. DOI: 10.1016/j.humpath.2008.03.005. PMID: 18620731. 
  32. ↑ Transitional cell carcinoma of the endometrium: a case report and review of the literature. „International Journal of Gynecological Pathology”. 25 (4), s. 378–82, October 2006. DOI: 10.1097/01.pgp.0000215296.53361.4b. PMID: 16990716. 
  33. ↑ a b c Treatment of recurrent endometrial stromal sarcoma with letrozole: a case report and literature review. „Hormones and Cancer”. 1 (2), April 2010. DOI: 10.1007/s12672-010-0007-9. PMID: 21761354. 
  34. ↑ a b Hensley ML. Uterine sarcomas: histology and its implications on therapy. „American Society of Clinical Oncology educational book”, s. 356–61, 2012. DOI: 10.14694/EdBook_AM.2012.32.356. PMID: 24451763. 
  35. ↑ Uterine sarcomas: a review. „Gynecologic Oncology”. 116 (1), January 2010. DOI: 10.1016/j.ygyno.2009.09.023. PMID: 19853898. 
  36. ↑ a b c „Cancer Imaging”. 13, s. 113–22, 2013. DOI: 10.1102/1470-7330.2013.0011. PMID: 23545091. PMCID: PMC3613792. 
  37. ↑ Modern Surgical Pathology (2 Volume Set). WB Saunders, 2002. ISBN 978-0-7216-7253-3.
  38. ↑ Stage Information for Endometrial Cancer. [dostęp 23 April 2014].
  39. ↑ Szablon:Cite cochrane
  40. ↑ a b Szablon:Cite cochrane
  41. ↑ Comprehensive Gynecology. Wyd. 6th. Mosby, 2013 rozdział=Gestational Trophoblastic Disease. ISBN 978-0-323-06986-1.
  42. ↑ a b c d Comprehensive Gynecology. Wyd. 6th. Mosby, 2013 rozdział=Principles of Radiation Therapy and Chemotherapy in Gynecologic Cancer. ISBN 978-0-323-06986-1.
  43. ↑ Exploiting DNA mismatch repair deficiency as a therapeutic strategy. „Experimental Cell Research”, 2014. DOI: 10.1016/j.yexcr.2014.07.004. PMID: 25017099. 
  44. ↑ Five Things Physicians and Patients Should Question. [w:] Choosing Wisely [on-line]. 31 October 2013. [dostęp 27 July 2014].
  45. ↑ Survival by stage of endometrial cancer. 2 March 2014. [dostęp 10 June 2014].
  46. ↑ a b Follow-up practice in endometrial cancer and the association with patient and hospital characteristics: A study from the population-based PROFILES registry. „Gynecologic Oncology”. 129 (2), 2013. DOI: 10.1016/j.ygyno.2013.02.018. PMID: 23435365. 
  47. ↑ Szablon:Cite cochrane
  48. ↑ Szablon:Cite cochrane
  49. ↑ {{{tytuł}}}. Wyd. 6th. Mosby, 2013rozdział = Neoplastic Diseases of the Uterus. ISBN 978-0-323-06986-1.
  50. ↑ Błąd w składni szablonu {{Cytuj stronę}}. Brak podanego tytułu cytowanej strony (parametr tytuł=|).
  51. ↑ „Annals of Oncology”. 25 (1), s. 32–40, January 2014. DOI: 10.1093/annonc/mdt384. PMID: 24225019. 
  52. ↑ „Current Oncology Reports”. 13 (6), December 2011. DOI: 10.1007/s11912-011-0193-9. PMID: 21913063. 
  53. ↑ a b c d Błąd w składni szablonu {{Cytuj stronę}}. Brak podanego tytułu cytowanej strony (parametr tytuł=|).
  54. ↑ „Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO”. 22 (3), s. 643-9, March 2011. PMID: 20876910. 
  55. ↑ Błąd w składni szablonu {{Cytuj stronę}}. Brak podanego tytułu cytowanej strony (parametr tytuł=|).
Źródło: „https://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Wikipedysta:Mpn/brudnopis/B036&oldid=52339685”
  NODES
admin 1
Association 1
chat 1
innovation 1
INTERN 3
Note 1