[Ubiquitin-proteasome pathway as a _target for therapeutic strategies]
- PMID: 29374430
[Ubiquitin-proteasome pathway as a _target for therapeutic strategies]
Abstract
In Eukaryota, the majority of intracellular proteins are degraded by the ubiquitin-26S proteasome pathway. Through degradation of proteins tagged with polyubiquitin chains, the 26S proteasomes, multicatalytic proteolytic complexes, participate in regulation of key cellular processes such as cell cycle, proliferation and cell differentiation, apoptosis, transcription, signal transduction, morphogenesis, immune response, response to stress and to extracellular effectors, modulation of cell-surface receptors, antigen presentation, proteolysis of enzymes and regulatory proteins, and protein quality control in endoplasmic reticulum. Dysfunction of the ubiquitin-proteasome pathway is associated with many diseases, including cancer, neurodegeneration, autoimmune and inflammatory response, as well as infectious diseases. In recent years, besides proteasomes, the enzymes that drive ubiquitination and deubiquitination have entered clinical trials as potential therapeutic _targets. Small molecular inhibitors against proteasomes have been discovered, as well as inhibitors of the ubiquitin cascade enzymes and deubiquitinating enzymes. Second generation inhibitors of proteasomes have been successfully approved for clinical application.
Większość białek wewnątrzkomórkowych Eukaryota degradowana jest z udziałem szlaku ubikwityna-proteasom 26S. Multikatalityczne kompleksy proteolityczne, proteasomy 26S, poprzez degradację wyznakowanych łańcuchem poliubikwitynowym białek, są zaangażowane w regulację wielu kluczowych procesów, takich jak: cykl komórkowy, proliferacja i różnicowanie komórek, apoptoza, transkrypcja, transdukcja sygnałów, morfogeneza, odpowiedź immunologiczna, odpowiedź na stres i inne czynniki zewnątrzkomórkowe, modulacja receptorów powierzchniowych, prezentacja antygenu, proteoliza enzymów i białek regulatorowych, kontrola jakości białek w siateczce endoplazmatycznej. Nieprawidłowe działanie szlaku ubikwityna-proteasom jest przyczyną wielu chorób, w tym nowotworowych i neurodegeneracyjnych. Stwierdzono udział degradacji proteasomalnej w rozwoju odpowiedzi immunologicznej i zapalnej, jak również w schorzeniach wywoływanych przez patogeny. W ostatnich latach prowadzone są intensywne badania kliniczne, w których system ubikwityna-proteasom stanowi cel działań terapeutycznych, zarówno w odniesieniu do aktywności proteasomów, jak i procesu ubikwitylacji czy deubikwitylacji. Zidentyfikowano specyficzne inhibitory proteasomów, jak również inhibitory poszczególnych enzymów kaskady ubikwitylacji białek oraz enzymów deubikwitylujących. Do praktyki klinicznej została już dopuszczona druga generacja inhibitorów proteasomów.
Keywords: cancer; inhibitors of ubiquitination/deubiquitination; pathogens; proteasome; proteasome inhibitors; ubiquitin.
Similar articles
-
Deubiquitinating enzyme inhibitors and their potential in cancer therapy.Curr Cancer Drug _targets. 2014;14(6):506-16. doi: 10.2174/1568009614666140725090620. Curr Cancer Drug _targets. 2014. PMID: 25088039 Review.
-
26S proteasomes become stably activated upon heat shock when ubiquitination and protein degradation increase.Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Jun 21;119(25):e2122482119. doi: 10.1073/pnas.2122482119. Epub 2022 Jun 15. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022. PMID: 35704754 Free PMC article.
-
The Ubiquitin-Proteasome Pathway and Epigenetic Modifications in Cancer.Anticancer Agents Med Chem. 2021;21(1):20-32. doi: 10.2174/1871520620666200811114159. Anticancer Agents Med Chem. 2021. PMID: 32781973 Review.
-
[Ubiquitin-independent protein degradation in proteasomes].Biomed Khim. 2018 Mar;64(2):134-148. doi: 10.18097/PBMC20186402134. Biomed Khim. 2018. PMID: 29723144 Review. Russian.
-
Discovering proteasomal deubiquitinating enzyme inhibitors for cancer therapy: lessons from rational design, nature and old drug reposition.Future Med Chem. 2018 Sep 1;10(17):2087-2108. doi: 10.4155/fmc-2018-0091. Epub 2018 Aug 1. Future Med Chem. 2018. PMID: 30066579 Free PMC article. Review.
Cited by
-
Ashwagandha's Multifaceted Effects on Human Health: Impact on Vascular Endothelium, Inflammation, Lipid Metabolism, and Cardiovascular Outcomes-A Review.Nutrients. 2024 Jul 31;16(15):2481. doi: 10.3390/nu16152481. Nutrients. 2024. PMID: 39125360 Free PMC article. Review.
-
Establishment of a prognosis predictive model for liver cancer based on expression of genes involved in the ubiquitin-proteasome pathway.World J Clin Oncol. 2024 Mar 24;15(3):434-446. doi: 10.5306/wjco.v15.i3.434. World J Clin Oncol. 2024. PMID: 38576590 Free PMC article.
-
Effect of Ferulic Acid, a Phenolic Inducer of Fungal Laccase, on 26S Proteasome Activities In Vitro.Int J Mol Sci. 2020 Apr 2;21(7):2463. doi: 10.3390/ijms21072463. Int J Mol Sci. 2020. PMID: 32252291 Free PMC article.
-
Fungal Secondary Metabolites as Inhibitors of the Ubiquitin-Proteasome System.Int J Mol Sci. 2021 Dec 10;22(24):13309. doi: 10.3390/ijms222413309. Int J Mol Sci. 2021. PMID: 34948102 Free PMC article. Review.
-
Ubiquitination and Deubiquitination in Oral Disease.Int J Mol Sci. 2021 May 23;22(11):5488. doi: 10.3390/ijms22115488. Int J Mol Sci. 2021. PMID: 34070986 Free PMC article. Review.