Pax6, или белок аниридии II типа, или окулоромбин — белок, тканеспецифический транскрипционный фактор. У человека закодирован в гене PAX6.
Функции
правитьPax6 является членом семейства генов PAX. Он выступает в качестве «центра управления» генами (англ. master control gene) при развитии глаз и других органов чувств, а также некоторых нервных и эпидермальных тканей и других гомологичных структур, обычно возникающих из тканей эктодермального происхождения. Однако было признано, что для развития глаз необходимы и другие командные гены, и поэтому выражение «центр управления» генами может быть неточным[5]. Этот фактор транскрипции наиболее известен участием в индуцированной экспрессии эктопических глаз и имеет медицинское значение, потому что гетерозиготные мутанты обладают широким спектром глазных дефектов, таких как аниридия у людей[6].
Разнообразие среди животных
править
Функции белка Pax6 сходны у животных с двусторонней симметрией. Например, белок Pax6 мыши у дрозофилы Drosophila melanogaster запускает процесс образования эктопических глаз на конечностях и других участках тела. Белок Pax6 человека и мыши имеет одинаковую последовательность аминокислот[7]. Геномная организация локуса Pax6 значительно варьирует у разных видов, в том числе различаются количество и распределение экзонов, цис-регуляторных элементов и сайтов инициации транскрипции[источник не указан 4501 день]. Первая работа по организации гена Pax6 была проведена на перепеле, однако локус мыши изучен более подробно. Он имеет как минимум два промотора (P0 и P1), 16 экзонов и не менее 6 энхансеров. 16 подтвержденных экзонов пронумерованы числами от 0 до 13 с дополнениями экзона α, расположенного между экзонами 4 и 5, и подверженного альтернативному сплайсингу экзона 5а. Каждый промотор, связанный с его собственным проксимальным экзоном (экзон 0 для P0, экзон 1 для P1), в результате дает свой транскрипт, подверженный альтернативному сплайсингу в 5'-нетранслируемой области. Считалось, что четырёх ортологов Pax6 у дрозофилы только генные продукты двух генов — eyeless и toy функционально гомологичны генным продуктам канонической изоформы Pax6 позвоночных, в то время как генные продукты двух других генов дрозофилы — EYG и её копии TOE функциональной гомологичны генным продуктам Pax6 (5а) изоформы позвоночных.
Изоформы
правитьЛокус Pax6 у позвоночных кодирует по меньшей мере 3 различные изоформы белка, которые составляют канонический Pax6, Pax6 (5а) и Pax6 (ΔPD).
Канонический белок Pax6 содержит N-терминальные парные домены, соединенные с помощью линкера с гомеодоменом парного типа, а также с пролин/серин/треонин (P/S/T)-богатым С-терминальным доменом. Парный домен и гомеодомен парного типа имеют ДНК-связывающие активности, в то время как P/S/T-богатая область обладает функцией трансактивации. Pax6(5a) — продукт альтернативного сплайсинга 5a экзона — результат вставки 14 радикалов в парную область, которая меняет особенность ДНК-связывающей активности. Последовательность нуклеотидов соответствует региону линкера, кодирующего набор из трех альтернативных триплетов, запускающих трансляцию, из которых образуется третья изоформа Pax6. Все вместе они известны как Pax6 (ΔPD), или непарные изоформы. Также все три генных продукта имеют парные домены. Непарные белки обладают молекулярными массами 43, 33 или 32 кДа, в зависимости от использования конкретного пускового триплета. Функция трансаткивации Pax6 объясняется переменной длиной C-терминального P/S/T-богатого домена, который простирается вплоть до 153 радикалов человеческих и мышиных белков.
Примечания
править- ↑ 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000007372 - Ensembl, May 2017
- ↑ 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000027168 - Ensembl, May 2017
- ↑ Ссылка на публикацию человека на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ↑ Ссылка на публикацию мыши на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ↑ Fernald R.D. Eyes: variety, development and evolution (англ.) // Brain, Behavior and Evolution[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 64, no. 3. — P. 141—147. — doi:10.1159/000079743. — PMID 15353906.
- ↑ Davis L.K., Meyer K.J., Rudd D.S., Librant A.L., Epping E.A., Sheffield V.C., Wassink T.H. Pax6 3' deletion results in aniridia, autism and mental retardation (англ.) // Human Genetics : journal. — 2008. — May (vol. 123, no. 4). — P. 371—378. — doi:10.1007/s00439-008-0484-x. — PMID 18322702. — PMC 2719768.
- ↑ Gehring W.J., Ikeo K. Pax 6: mastering eye morphogenesis and eye evolution (англ.) // Trends[англ.] : journal. — 1999. — September (vol. 15, no. 9). — P. 371—377. — doi:10.1016/S0168-9525(99)01776-X. — PMID 10461206.
Литература
править- Callaerts P., Halder G., Gehring W.J. PAX-6 in development and evolution. (англ.) // Annual Reviews. — 1997. — Vol. 20, no. 1. — P. 483—532. — doi:10.1146/annurev.neuro.20.1.483. — PMID 9056723.
- Prosser J., van Heyningen V. PAX6 mutations reviewed. (англ.) // Human Mutation[англ.] : journal. — 1998. — Vol. 11, no. 2. — P. 93—108. — doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1998)11:2<93::AID-HUMU1>3.0.CO;2-M. — PMID 9482572.
- Hever A.M., Williamson K.A., van Heyningen V. Developmental malformations of the eye: the role of PAX6, SOX2 and OTX2. (англ.) // Genetics[англ.] : journal. — Genetics Society of America[англ.], 2007. — Vol. 69, no. 6. — P. 459—470. — doi:10.1111/j.1399-0004.2006.00619.x. — PMID 16712695.
- Glaser T., Walton D.S., Maas R.L. Genomic structure, evolutionary conservation and aniridia mutations in the human PAX6 gene. (англ.) // Nature Genetics : journal. — 1994. — Vol. 2, no. 3. — P. 232—239. — doi:10.1038/ng1192-232. — PMID 1345175.
- Ton C.C., Hirvonen H., Miwa H., et al. Positional cloning and characterization of a paired box- and homeobox-containing gene from the aniridia region. (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 1992. — Vol. 67, no. 6. — P. 1059—1074. — doi:10.1016/0092-8674(91)90284-6. — PMID 1684738.
- O'Donnell F.E., Pappas H.R. Autosomal dominant foveal hypoplasia and presenile cataracts. A new syndrome. (англ.) // JAMA : journal. — 1982. — Vol. 100, no. 2. — P. 279—281. — PMID 7065945.
- Martha A., Strong L.C., Ferrell R.E., Saunders G.F. Three novel aniridia mutations in the human PAX6 gene. (англ.) // Human Mutation[англ.] : journal. — 1995. — Vol. 6, no. 1. — P. 44—9. — doi:10.1002/humu.1380060109. — PMID 7550230.
- Hanson I., Brown A., van Heyningen V. A new PAX6 mutation in familial aniridia. (англ.) // Journal of Medical Genetics[англ.] : journal. — 1995. — Vol. 32, no. 6. — P. 488—489. — doi:10.1136/jmg.32.6.488. — PMID 7666404. — PMC 1050493.
- Mirzayans F., Pearce W.G., MacDonald I.M., Walter M.A. Mutation of the PAX6 gene in patients with autosomal dominant keratitis. (англ.) // American Journal of Human Genetics[англ.] : journal. — 1995. — Vol. 57, no. 3. — P. 539—548. — PMID 7668281. — PMC 1801269.
- van Heyningen V., Little P.F. Report of the fourth international workshop on human chromosome 11 mapping 1994. (англ.) // Cytogenetic and Genome Research[англ.] : journal. — Karger Publishers[англ.], 1995. — Vol. 69, no. 3—4. — P. 127—158. — doi:10.1159/000133953. — PMID 7698003.
- Auffray C., Behar G., Bois F., et al. [IMAGE: molecular integration of the analysis of the human genome and its expression] (англ.) // Comptes rendus de l'Académie des sciences[англ.] : journal. — 1995. — Vol. 318, no. 2. — P. 263—272. — PMID 7757816.
- Martha A., Ferrell R.E., Mintz-Hittner H., et al. Paired box mutations in familial and sporadic aniridia predicts truncated aniridia proteins. (англ.) // American Journal of Human Genetics[англ.] : journal. — 1994. — Vol. 54, no. 5. — P. 801—811. — PMID 7909985. — PMC 1918271.
- Glaser T., Jepeal L., Edwards J.G., et al. PAX6 gene dosage effect in a family with congenital cataracts, aniridia, anophthalmia and central nervous system defects. (англ.) // Nature Genetics : journal. — 1994. — Vol. 7, no. 4. — P. 463—471. — doi:10.1038/ng0894-463. — PMID 7951315.
- Epstein J.A., Glaser T., Cai J., et al. Two independent and interactive DNA-binding subdomains of the Pax6 paired domain are regulated by alternative splicing. (англ.) // Genes & Development : journal. — 1994. — Vol. 8, no. 17. — P. 2022—2034. — doi:10.1101/gad.8.17.2022. — PMID 7958875.
- Davis A., Cowell J.K. Mutations in the PAX6 gene in patients with hereditary aniridia. (англ.) // Human Molecular Genetics[англ.] : journal. — Oxford University Press, 1994. — Vol. 2, no. 12. — P. 2093—2097. — doi:10.1093/hmg/2.12.2093. — PMID 8111379.
- Hanson I.M., Fletcher J.M., Jordan T., et al. Mutations at the PAX6 locus are found in heterogeneous anterior segment malformations including Peters' anomaly. (англ.) // Nature Genetics : journal. — 1994. — Vol. 6, no. 2. — P. 168—173. — doi:10.1038/ng0294-168. — PMID 8162071.
- Hanson I.M., Seawright A., Hardman K., et al. PAX6 mutations in aniridia. (англ.) // Human Molecular Genetics[англ.] : journal. — Oxford University Press, 1993. — Vol. 2, no. 7. — P. 915—920. — doi:10.1093/hmg/2.7.915. — PMID 8364574.
- Azuma N., Nishina S., Yanagisawa H., et al. PAX6 missense mutation in isolated foveal hypoplasia. (англ.) // Nature Genetics : journal. — 1996. — Vol. 13, no. 2. — P. 141—142. — doi:10.1038/ng0696-141. — PMID 8640214.