Десмин
Десмин — белок промежуточных филаментов, находящихся рядом с Z-линией в саркомерах. Он был получен в чистом виде в 1977 году, отвечающий за него ген был идентифицирован в 1989 году, а первая нокаутная мышь с отключённым геном десмина была создана в 1996 году[1]. Десмин есть только у позвоночных. Тем не менее, гомологичные белки были найдены у многих организмов.[2] Это — белок массой 52 кДа, выполняющий роль субъединицы в промежуточном филаменте скелетных, гладких и сердечных мышечных тканей.[3]
Предполагаемые функции
правитьФункция десмина изучалась на мышах с отключенным геном, однако механизм, лежащий в основе его работы, ещё не расшифрован. Мыши без десмина развиваются нормально, и только позже у них возникают дефекты. Возможно, это результат взаимодействия с другими белками, а не отсутствия десмина самого по себе. Требуется больше исследований того, как происходят экспрессия и взаимодействия десмина с другими белками в мышечной клетке, чтобы определить его точную функцию.
Десмин — одна из ранних белковых «меток» мышечных клеток в эмбриогенезе, так как он обнаружен в миобластах сомитов. Хотя он имеется в клетке уже на ранних стадиях развития, но экспрессируется слабо, а сильнее экспрессируется по мере того как клетка приближается к полной дифференциации. После того, как мышечная клетка развилась полностью, в ней из белков промежуточных филаментов присутствует только десмин. Похожий белок, виментин, имеется в больших количествах во время эмбриогенеза, в то время как десмин содержится в больших количествах после дифференциации. На основании этого можно предположить, что в развивающейся клетке между этими двумя белками происходят взаимодействия. Пока десмин присутствует в низкой концентрации (во время дифференциации), другой белок может выполнять функции десмина; видимо, это имеет место на ранних стадиях развития, но не на поздних.[4]
Десмин в мышечных клетках соединяет многие компоненты цитоплазмы. Саркомер — компонент мышечной клетки, состоящий из филаментов и миозиновых моторных белков, что позволяет клетке сокращаться. Десмин образует «строительные леса» вокруг Z-диска саркомера и присоединяет Z-диск к подмембранному цитоскелету (цитоплазматической части мембраны мышечной клетки).[5]. Он связывает соседние миофибриллы, соединяя Z-диски.[2] С помощью своего контакта с саркомером десмин присоединяет сократительный аппарат к ядру клетки, митохондриям и к постсинаптическим участкам. Эти контакты поддерживают структурную и механическую целостность клетки во время сокращения, одновременно помогая в передаче усилия и в выдерживании продольной нагрузки.[6] Существуют данные, что десмин может также связывать саркомеры с внеклеточным матриксом (ВМ) посредством гемидесмосом, которые могут быть важны в передаче сигналов между ВМ и саркомерами, способных регулировать мышечное сокращение и движение.
Наконец, десмин может быть важен в функционировании митохондрий. Когда десмин не действует надлежащим образом, нарушаются распределение, количество, строение и работа митохондрий.[7] Пока десмин связывает митохондрии и саркомеры, возможна передача информации о сокращении и о потребности в энергии, а следовательно, регуляция уровня дыхания мышечной клетки.
Фенотип особи с выключенным геном
правитьКогда ген, отвечающий за десмин, отключен, он больше не в состоянии нормально функционировать. Мыши с отключенным геном, отвечающим за десмин, нормально развиваются и могут размножаться, однако вскоре после рождения у них начинают проявляться дефекты в скелетных, гладких и сердечных мышцах; затронуты, в частности, диафрагма и сердце. Мыши без десмина слабы и менее выносливы, чем нормальные мыши, и мышечные волокна с большей вероятностью повреждаются во время сокращения (вероятно, потому, что десмин отвечает за соединение миофибрилл и мышечных волокон). У мышей без десмина также нарушены функции митохондрий.
Возникающие болезни
правитьМиопатия, связанная с десмином (МСД, или десминопатия), является разновидностью миофибриллярных миопатий и результатом мутации гена, кодирующего десмин, которая препятствует образованию филаментов[2]. Саркомеры становятся неровными, что приводит к рассогласованию работы мышечных волокон. Эта мутация приводит также к гибели мышечных клеток путём апоптоза и некроза. Работа мышечных клеток может быть нарушена, поскольку совокупности десмина могут разрушать другие филаментные структуры и/или нарушать клеточные функции.[7]
Десминопатия — очень редкое заболевание, и на сегодняшний день только 60-ти больным поставлен такой диагноз[7]; однако это число вряд ли точно из-за ошибок в диагностике. Обычные симптомы болезни — слабость и атрофия дистальных мышц нижних конечностей, которая распространяется на руки и ладони, затем на туловище, шею и лицо. Дальше зачастую следуют нарушения дыхания.
Существуют три основных вида наследования этого заболевания: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и de novo. Наиболее тяжелая форма — аутосомно-рецессивная, к тому же она имеет раннее начало.[7] Обычно она поражает все три типа мышечных тканей и приводит к сердечной и дыхательной недостаточности, а также кишечной непроходимости.[7] У аутосомно-доминантного наследования более позднее начало и медленное прогрессирование. Обычно этот вид поражает только один или два типа мышечной ткани[7]. Заболевание de novo возникает, когда происходят новые мутации, не унаследованные человеком ни от одного из родителей. Эта форма имеет широкий спектр симптомов и варьирует в зависимости от произошедших мутаций.[7] В настоящее время от этого заболевания нет лекарств, но имеется лечение, облегчающее симптомы.
Структура
правитьУ этого белка есть три основных домена: альфа-спиральная стержневая часть, лишенная альфа-спиральной структуры голова и "хвост" на С-конце. Десмин, как все промежуточные филаменты, не обладает полярностью в собранном виде. Область стержня состоит из 308 аминокислот с параллельными альфа-биспиральными димерами и с тремя участками, где эта структура прерывается. Стержень соединяется с областью головы. Содержащиеся в голове 84 аминокислоты с большим количеством аргинина, серина и ароматических остатков играют важную роль в сборке филаментов и междимерном взаимодействии. Область хвоста обеспечивает интеграцию филаментов и взаимодействия с другими белками и органеллами.
Взаимодействия
правитьУстановлено, что десмин взаимодействует с десмоплакином.[8]
Ссылки
править- ↑ Costa, M.; Escaleria, A., Cataldo, A., Oliveria, F., Mermelstein, C. Desmin: molecular interactions and putative functions of the muscle intermediate filament protein (англ.) // Brazilian Journal of Medical and Biological Research[англ.] : journal. — 2004. — December (vol. 37, no. 12). — P. 1819—1830. — ISSN 0100-879X. — doi:10.1590/S0100-879X2004001200007. Архивировано 29 сентября 2007 года.
- ↑ 1 2 3 Bar, H; Strelkov, S., Sjöberg, G., Aebi, U., and H. Herrmann. The biology of desmin filaments: how do mutations affect their structure, assembly, and organization? (англ.) // Journal of Structural Biology[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 148. — P. 137—152. — doi:10.1016/j.jsb.2004.04.003. (недоступная ссылка)
- ↑ Li, Z.; Agbulut, O., Butler-Browne,G., Carlsson, L., Thornell, L., Babinet, C., and D. Paulin. Desmin Is Essential for the Tensile Strength and Integrity of Myofibrils but Not for Myogenic Commitment, Differentiation, and Fusion of Skeletal Muscle (англ.) // Journal of Cell Biology[англ.] : journal. — 1997. — Vol. 139, no. 1. — P. 129—144. — doi:10.1083/jcb.139.1.129. — PMID 9314534. Архивировано 29 августа 2008 года.
- ↑ Dystrophin (16 марта 1997). Дата обращения: 20 апреля 2007. Архивировано 7 апреля 2012 года.
- ↑ Paulin, D.; Li, Z. Desmin: a major intermediate filament protein essential for the structural integrity and function of muscle (англ.) // Experimental Cell Research[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 301, no. 1. — P. 1—7. — doi:10.1016/j.yexcr.2004.08.004. (недоступная ссылка)
- ↑ Shah, S.; Davis, J., Weisleder, N., Kostavassili, I., McCulloch, A., Ralston, E., Capetanaki, Y., and R. Lieber. Structural and Functional Roles of Desmin in Mouse Skeletal Muscle during Passive Deformation (англ.) // Biophysical Journal[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 86. — P. 2993—3008. — doi:10.1016/S0006-3495(04)74349-0. — PMID 15111414. Архивировано 21 марта 2007 года.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Goldfarb, L.; Vicart, P., Goebel, H., and M. Dalakas. Desmin Myopathy (англ.) // Brain[англ.]. — Oxford University Press, 2004. — Vol. 127. — P. 723—734. — doi:10.1093/brain/awh033. — PMID 14724127. Архивировано 5 сентября 2010 года.
- ↑ Meng, J J; Bornslaeger E A., Green K J., Steinert P M., Ip W. Two-hybrid analysis reveals fundamental differences in direct interactions between desmoplakin and cell type-specific intermediate filaments (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — UNITED STATES, 1997. — August (vol. 272, no. 34). — P. 21495—21503. — ISSN 0021-9258. — PMID 9261168.