SUMO (англ. Small Ubiquitin-like Modifier) это аббревиатура названия для семейства малых (10–15 кДа) убиквитин-подобных белков-модификаторов, которые ковалентно присоединяются к остатку лизина на белках-мишенях посредством серии ферментативных реакций, что ведет к изменению функции этих белков[1][2][3][4]. Структурно белки SUMO напоминают убиквитин и обладают консервативной структурой, состоящей из пятицепочечного β-листа, который обертывается вокруг центральной α-спирали[5]
Регуляция посредством присоединения SUMO (сумоиляция, сумоилирование) выполняет множество функций, таких как изменение стабильности белка, модулирование переноса белка, управление белок-белковыми взаимодействиями, регуляция активности белка, которые влияют на многочисленные аспекты клеточного роста, дифференцировки и реакции на стресс[6][7]. Так, например, сумоилирование гистонов наряду с другими их модификациями очевидно участвует в эпигенетических механизмах, регулирующих экспрессию генов, структуру хроматина и стабильность генома[8][9][10][11]
В настоящее время известно, что в клетках млекопитающих присутствуют пять изоформ SUMO, названные SUMO1, 2, 3, 4 и 5 [3]. Накопились данные указывающие на то, что сумоилирование имеет важное значение для клеточного старения. Так, например, сверхэкспрессия SUMO2/3 (но не SUMO1) приводит к повышению сумоилирования p53 и pRB, что приводит к преждевременной остановке роста фибробластов с признаками индуцированного онкогенами старения[12], тогда как подавление гена SUMO2 защищало от деградации и подавляло старение клеток[13].
Найдена малая молекула N106, которая, являясь активатором фермента участвующего в процессе сумоилирования, предотвращала сердечную недостаточность,[14] поскольку в основе различных типов ССЗ, включая атеросклероз, ИБС, СН и кардиомиопатию нередко лежит дисбаланс сумоилирования белков[15]. Длительное использование этого лекарственного препарата однако не рекомендуется, т.к. может увеличить риск развития рака или нейродегенеративных заболеваний.
Разработаны также малые молекулы ML792 и TAK-981[16][17], которые ингибируя процесс сумоилирования могут быть полезными для лечения рака у людей[18][19].
Примечания
править- ↑ Celen, A. B., & Sahin, U. (2020). Sumoylation on its 25th anniversary: mechanisms, pathology, and emerging concepts. The FEBS journal, 287(15), 3110-3140. PMID 32255256 doi:10.1111/febs.15319
- ↑ Zhao, J. (2007). Sumoylation regulates diverse biological processes. Cellular and molecular life sciences, 64(23), 3017-3033. PMID 17763827 PMC 7079795 doi:10.1007/s00018-007-7137-4
- ↑ 1 2 Yang, Y., He, Y., Wang, X., Liang, Z., He, G., Zhang, P., ... & Liang, S. (2017). Protein SUMOylation modification and its associations with disease. Open biology, 7(10), 170167. PMID 29021212 PMC 5666083 doi:10.1098/rsob.170167
- ↑ Yau, T. Y., Sander, W., Eidson, C., & Courey, A. J. (2021). SUMO Interacting Motifs: Structure and Function. Cells, 10(11), 2825. PMID 34831049 PMC 8616421 doi:10.3390/cells10112825
- ↑ Cappadocia, L., & Lima, C. D. (2018). Ubiquitin-like protein conjugation: structures, chemistry, and mechanism. Chemical reviews, 118(3), 889-918.PMID 28234446 PMC 5815371 doi:10.1021/acs.chemrev.6b00737
- ↑ Yau, T. Y., Molina, O., & Courey, A. J. (2020). SUMOylation in development and neurodegeneration. Development, 147(6), dev175703. PMID 32188601 PMC 7097199 doi:10.1242/dev.175703
- ↑ Niskanen, E. A., Malinen, M., Sutinen, P., Toropainen, S., Paakinaho, V., Vihervaara, A., ... & Palvimo, J. J. (2015). Global SUMOylation on active chromatin is an acute heat stress response restricting transcription. Genome biology, 16(1), 1-19. PMID 26259101 PMC 4531811 doi:10.1186/s13059-015-0717-y
- ↑ Ryu, H. Y., & Hochstrasser, M. (2021). Histone sumoylation and chromatin dynamics. Nucleic Acids Research, 49(11), 6043-6052. PMID 33885816 PMC 8216275 doi:10.1093/nar/gkab280
- ↑ Boulanger, M., Chakraborty, M., Tempé, D., Piechaczyk, M., & Bossis, G. (2021). SUMO and transcriptional regulation: The lessons of large-scale proteomic, modifomic and genomic studies. Molecules, 26(4), 828. PMID 33562565 PMC 7915335 doi:10.3390/molecules26040828
- ↑ Zhao X, Hendriks IA, LeGras S, Ye T, Ramos AL (January 2022). "Waves of sumoylation support transcription dynamics during adipocyte differentiation". Nucleic acids research. 50 (3): 1351–1369. doi:10.1093/nar/gkac027. PMC 8860575. PMID 35100417.
- ↑ Paakinaho V, Lempiäinen JK, Sigismondo G, Niskanen EA, Malinen M, Jääskeläinen T, Varjosalo M, Krijgsveld J, Palvimo JJ (Feb 2021). "SUMOylation regulates the protein network and chromatin accessibility at glucocorticoid receptor-binding sites". Nucleic acids research. 49 (4): 1951–1971. doi:10.1093/nar/gkab032. PMC 7913686. PMID 33524141.
- ↑ Li, T., Santockyte, R., Shen, R. F., Tekle, E., Wang, G., Yang, D. C., & Chock, P. B. (2006). Expression of SUMO-2/3 induced senescence through p53-and pRB-mediated pathways. Journal of Biological Chemistry, 281(47), 36221-36227. PMID 17012228 doi:10.1074/jbc.M608236200
- ↑ Jin, L. Z., Lu, J. S., & Gao, J. W. (2018). Silencing SUMO2 promotes protection against degradation and apoptosis of nucleus pulposus cells through p53 signaling pathway in intervertebral disc degeneration. Bioscience reports, 38(3). BSR20171523 PMID 29700214 PMC 6023941 doi:10.1042/BSR20171523
- ↑ Kho, C., Lee, A., Jeong, D., Oh, J. G., Gorski, P. A., Fish, K., ... & Hajjar, R. J. (2015). Small-molecule activation of SERCA2a SUMOylation for the treatment of heart failure. Nature communications, 6(1), 1-11. PMID 26068603 PMC 4467461 doi:10.1038/ncomms8229
- ↑ Du, C., Chen, X., Su, Q., Lu, W., Wang, Q., Yuan, H., ... & Qi, Y. (2021). The Function of SUMOylation and Its Critical Roles in Cardiovascular Diseases and Potential Clinical Implications. International Journal of Molecular Sciences, 22(19), 10618. PMID 34638970 PMC 8509021 doi:10.3390/ijms221910618
- ↑ Lightcap, E. S., Yu, P., Grossman, S., Song, K., Khattar, M., Xega, K., ... & Huszar, D. (2021). A small-molecule SUMOylation inhibitor activates antitumor immune responses and potentiates immune therapies in preclinical models. Science Translational Medicine, 13(611), eaba7791. PMID 34524860 doi:10.1126/scitranslmed.aba7791
- ↑ Kumar, S., Schoonderwoerd, M. J., Kroonen, J. S., de Graaf, I. J., Sluijter, M., Ruano, D., ... & Vertegaal, A. C. (2022). _targeting pancreatic cancer by TAK-981: a SUMOylation inhibitor that activates the immune system and blocks cancer cell cycle progression in a preclinical model. Gut. PMID 35074907 doi:10.1136/gutjnl-2021-324834
- ↑ Kukkula, A., Ojala, V. K., Mendez, L. M., Sistonen, L., Elenius, K., & Sundvall, M. (2021). Therapeutic potential of _targeting the SUMO pathway in cancer. Cancers, 13(17), 4402. PMID 34503213 PMC 8431684 doi:10.3390/cancers13174402
- ↑ Hua, D., & Wu, X. (2022). Small-molecule inhibitors _targeting small ubiquitin-like modifier pathway for the treatment of cancers and other diseases. European Journal of Medicinal Chemistry, 233, 114227. PMID 35247754 doi:10.1016/j.ejmech.2022.114227