Citokin

Citokini (interleukini) su pored molekula antitela, najvažniji sekrecioni proizvodi ćelija imunskog sistema. Reč citokini je izvedena iz dve reči grčkog porekla -"citos", što znači ćelija, i "kine“, iz reči "kinein", što znači micati se. Ovaj naziv je uveden da bi se mogla razlikovati grupa imunomodulatorskih molekula od hematopoetskih faktora ćelijskog rasta. Kako je većina citokina produkt leukocita (makrofaga ili T ćelija) i da deluju na druge leukocite oni se nazivaju i interleukini. Citokini su proteini male molekulske mase, od 6-70 kDa, koji deluju kao posrednici između elemenata imunskog sistema.

Citokini su po svojoj strukturi veoma slični, i svi pripadaju porodici glikoproteina, pod nazivom hemoproteini. Citokini su neophodni za normalno odvijanje svih faza imunskog odgovora i značajan su faktor regulacije tipa, jačine i dužine imunske reakcije. Nema imunskog odgovora u organizmu bez produkcije citokina. Citokine izlučuju različite ćelije kao što su limfociti, monociti, makrofazi, fibroblasti. Citokine stvaraju i na citokine reaguju i druge ćelije organizma, van imunskog sistema. Dejstvo citokina je uglavnom lokalno autokrino i parakrino, ređe endokrino.

Regulaciju aktivnosti citokina u organizmu vrše tzv prirodni inhibitori: citokini sa antagonističkim dejstvom, rastvorljivi receptori i antagonisti receptora za citokine.

U autoimunim bolestima citokini su izuzetno važna komponenta patogeneze. Oni utiču na stalnu stimulaciju imuno/imflamatornih ćelija i posredno ili neposredno izazivaju oštećenje ciljnih tkiva.

Struktura klase Hemokina, jednog od antitela iz porodice citokina

Terminologija

Nomenklatura odnosno ime citokina najčešće potiče od vrste ćelije koja ga produkuje

• Monokini - citokini koje produkuju mononuklearni fagociti
• Limfokini - citokini koje produkuju limfociti

Razvojem nauke postalo je jasno da isti protein može biti sintetisan od strane različitih vrsta limfoidnih i ne limfoidnih ćelija pa je otuda generičko ime citokini možda i najadekvatniji za ovu grupu medijatora.

• Interleukini - Većina citokina je produkt leukocita (makrofaga ili T ćelija) i da deluju na druge leukocite. Citokini sa stotinu ili manje aminokiselina se nazivaju i interleukini (od IL-1 do IL-29).

Osnovne karakteristike

Citokini deluju preko specifičnih receptora u samoj ćeliji i na ćelijskoj membrani. Oni mogu biti pozitivni i negativni regulatori imunog odgovora i neka vrsta prenosioca („glasnika“) koji, pored hormona i neurotransmitera, spadaju u vrlo važne činioce u komunikaciji između ljudskih ćelija u organizmu. Citokini predaju informaciju ciljnoj ćeliji, koja ispoljava odgovarajući receptor. Nakon predaje informacije nastaje aktivacija gena sa posledičnim fenotipskim ili funkcionalnim promenama ciljne ćelije.

Sintezu i otpuštanje citokina mogu zaustaviti razni inhibitori, modulirajući biološku aktivnost citokina ili inhibirajući sposobnost odgovora ciljne ćelije.

Citokini se u organizmu ponašaju kao snažne molekule koje se oslobađaju iz ćelija, i transportuju se u druge delove organizma gde deluju na funkcije drugih ćelija što dovodi do brojnih bioloških efekata. Efektorske funkcije ovih proteina su aktivacija i diferencijacija ćelija, hemotaksija i proliferacija širokog spektra ćelija. Aktivnost citokina zavisi od njihove koncentracije u mikrookruženju i jačini ekspresije specifičnih receptora na površini ciljne ćelija. Svaka živa ćelija sa jedrom u ljudskom organizmu stvara citokini, čija vrsta i količina sekrecije, zavisi od tipa, stadijuma diferencijacije ćelije i njenog aktivacijskog stadijuma. Stvaranje citokina je stimulisano antigen specifičnom aktivacijom T4 limfocita.

U citokine spada grupa interleukina, tumorskih faktora rasta i interferona. Ovakva podela odgovara biološkim i strukturalnim razlikama, ali i sličnostima ovih medijatora. Izraz interleukin je prihvaćen za grupu medijatora odgovornih za međusobno komuniciranje leukocita. Danas poznajemo 29 vrsta interleukina, koji se nazivaju od (IL-1 do IL-29), ali i preko 30 različitih citokina. Mnogi od njih su faktori rasta ćelija, neki su hematopoetske faktori rasta, dok neki imaju antivirusnu aktivnost i nazivamo ih interferonom (IFN). Regulišu rast i diferencijaciju ćelija imunskog sistema, T i B limfocita i makrofaga, a isto tako obim i dužinu zapaljenskog odgovora. Modifikuju biološki odgovor i međusobno su povezani u citokinsku regulacionu mrežu. Povećano izlučivanje citokina nije udruženo samo sa infekcijama nego i sa autoimunim i neurodegenerativnim bolestima.

Limfociti T4 ili pomoćni T limfociti i njihovi citokini su glavni regulatori imunološke reakcije. Humani imuni odgovor na infekciju regulisan je ravnotežom između Th1 citokina (IL-2, IFN-γ) i Th2 citokina (IL-4, IL-5, IL-10). Limfociti T4 specijalizovani su u prepoznavanju intracelularnih patogena ili njihovih produkata, aktivaciji makrofaga, ostalih T limfocita, limfocita B i NK ćelija. Mogu uništiti ciljne ćelije kao što su inficirani monociti i makrofazi, pomoću Fas-Fas liganada (FasL)

U današnjoj medicinskoj praksi, razlikujemo proinflamatorne i antiinflamatorne citokine. Inflamatorni citokini uključujući (TNF-α, IL-1β i IL-6), aktiviraju koagulaciju i inhibiraju Fibrinolizu što može izazvati difuzna oštećenja endotela kapilara, s posledičnom disfunkcijom brojnih organa i smrću Danas je poznato da postoji interakcija između hemostaze, upalnih reakcija i imunskog sistema, a isto tako znamo da imunokompetentne ćelije i endotel krvnih sudova međusobno utiču jedno na drugo. Imunski odgovor počinje fazom prepoznavanja antigena i završava fazom odbrane organizma od patogena. U ovoj reakciji pored imunskih ćelija učestvuju i citokini koje one luče.

Zajednička svojstva citokina

• Citokini uglavnom deluju lokalno autokrino i parakrino, retko endokrino
• Svoju aktivnost ispoljavaju vezujući se za specifične receptore na površini ciljnih ćelija ili tkiva
• Jedna ćelija može da proizvodi više citokina
• Različiti tipovi ćelija mogu da proizvedu isti citokin
• Jedan citokin može da deluje na više različitih tipova ćelija
• Više različitih citokina može da ispolji istu aktivnost
• Jedan citokin može da indukuje ili inhibira produkciju drugih citokina
• Jedan citokin može da potencira (sinergizam) ili inhibira dejstvo (antagonizam) drugog citokina

Vrste (podela)

Citokini se prema njihovim funkcijama (odnosno biološkim osobinama) dele na tri grupe:

• Medijatori i regulatori nespecifične (urođene) imunosti
• Medijatori i regulatori stečene imunosti
• Stimulatori hematopoeze (produkuju ih stromalne ćelije kostne srži, leukociti i druge ćelije, i stimulišu rast i diferencijaciju nezrelih leukocita).

Medijatori i regulatori nespecifične (urođene) imunosti

Citokine iz ove grupe produkuju uglavnom makrofagi i dendritične ćelije kao odgovor na infektivni agens (produkte bakterija - LPS i bakterijsku DNK, ili virusnu dvolančanu RNK).

• Proinflamatorni citokini (TNF, IL-1, IL-6) stimulišu ekspresiju adhezivnih molekula na endotelnim ćelijama inficiranog tkiva, produkciju hemokina, kao i reakciju akutne faze (IL-6)
• Interferon tip I (IFN-α, IFN-β) inhibiraju replikaciju virusa, aktiviraju NK ćelije i ekspresiju MHC molekula I klase
• Aktivatori NK i T ćelija (IL-12, IL-18) stimulišu aktivnost NK ćelija i Th1 diferencijaciju
• Hemokini privlače leukocite u žarište zapaljenja, (npr. IL-8 značajan je faktor hemotakse neutrofila).

Medijatori i regulatori stečene imunosti

Produkuju ih prvenstveno T limfociti. Oni utiču na aktivaciju, proliferaciju i diferencijaciju T i B limfocita (nakon prepoznavanja antigena), kao i na efektorsku fazu specifičnog imunskog odgovora.

• IL-2 je faktor rasta aktivisanih T ćelija, kao i faktor diferencijacije citotoksičnih T limfocita
• IFN-γ aktivira makrofage i B limfocite na produkciju IgG antitela i uz IL-2 učestvuje u diferencijaciji citotoksičnih T limfocita
• IL-4 učestvuje u diferencijaciji i rastu Th2 ćelija, kao i u aktivaciji produkcije IgE antitela
• IL-5 aktivira eozinofile i stimuliše proliferaciju B ćelija.
• IL-10 i TGF-β su negativni regulatori urođne i stečne imunosti koji blokiraju aktiviranje i funkciju makrofaga i dendritičnih ćelija, kao i proliferaciju i efektorske funkcije T limfocita.

Stimulatori hematopoeze

U ovu grupu citokina koji stimulišu hematopoezu spadaju;

• IL-3 i faktori rasta kolonija (GMCSF, GCSF, MCSF), luče ga T limfociti i stimuliše proliferaciju matičnih, stem ćelija koštane srži.

Literatura

• Editors, John I. Gallin, Ralph Snyderman; associate editors, Douglas T. Fearon, Barton F. Haynes, Carl Nathan (1999). Gallin J, Snyderman R. ur. Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates (3rd izd.). Philadelphia: Lippincott William and Wilkins. ISBN 0397517599. 
• Janeway CA, et al., ur. (2005). Immunobiology. The immune system in Health and Disease (6th izd.). New York: Taylor & Francis Group; Garland Science. ISBN 0006044174. 
• David Male... [et al.] (2006). Roitt I, et al.. ur. Immunology (7th izd.). London: Mosby. ISBN 0323033997. 
• Prlic M, Bevan MJ (March 2006). „Immunology. An antibody paradox, resolved”. Science (journal) 311 (5769): 1875–6. DOI:10.1126/science.1126030. PMID 16574856. 

Spoljašnje veze

• Wikimedia Commons ima još multimedijalnih datoteka vezanih za: Citokin
• Cytokines and Cells Online Pathfinder Encyclopaedia
• Innovationsreport: Zytokin