Cimetidin

Cimetidín je učinkovina iz skupine zaviralcev histaminskega receptorja H₂, ki se uporablja kot zdravilo pri ulkusni bolezni.

Cimetidin

Klinični podatki
Blagovne znamke	Tagamet
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a682256
Licenčni podatki	ZDA FDA: Cimetidine
Nosečnostna kategorija	AU: B1 ZDA: B (raziskave na živalih niso dokazale škodljivosti)
Način uporabe	peroralno, parenteralno
Oznaka ATC	A02BA01 (WHO)
Pravni status
Pravni status	AU: S3 (Pharmacist only) UK: Rp (Le na recept) ZDA: Rx (although 200mg is OTC)
Farmakokinetični podatki
Biološka razpoložljivost	60–70 %
Vezava na beljakovine	15–20 %
Presnova	jetrna
Razpolovni čas	2 h
Izločanje	skozi ledvice
Identifikatorji
IUPAC ime 1-ciano-2-metil-3-(2-{[4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]sulfanil}etil)gvanidin
Številka CAS	51481-61-9
PubChem CID	2756
IUPHAR/BPS	1231
DrugBank	DB00501
ChemSpider	2654
UNII	80061L1WGD
KEGG	D00295
ChEBI	CHEBI:3699
ChEMBL	ChEMBL30
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID4020329
ECHA InfoCard	100.052.012
Kemični in fizikalni podatki
Formula	C10H16N6S
Mol. masa	252,34 g/mol
3D model (JSmol)	Interactive image
SMILES N#CN\C(=N/C)NCCSCc1ncnc1C
InChI InChI=1S/C10H16N6S/c1-8-9(16-7-15-8)5-17-4-3-13-10(12-2)14-6-11/h7H,3-5H2,1-2H3,(H,15,16)(H2,12,13,14) Key:AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N

Zgodovina

Cimetidin velja za prototipsko učinkovino iz skupine zaviralcev histaminskega receptorja H2, iz katere so kasneje razvili novejše učinkovine. Njegovo odkritje je plod sodelovanja podjetja Smith, Kline and French (SK&F; danes GlaxoSmithKline) ter raziskovalcev Jamesa W. Blacka, C. Robina Ganellina in drugih v projektu iskanja zaviralca histaminskih receptorjev, ki bi zavrl izločanje želodčne kisline. Gre za eno prvih učinkovin, ki so jo odkrili s pomočjo racionalnega načrtovanja. V tem času (leta 1964) je bilo znano, da histamin spodbuja izločanje želodčne kisline, hkrati pa dotlej znani antihistaminiki niso izkazovali učinka nanj. Raziskovanje je pripeljalo do dokaza hstaminskih receptorjev tipa H₂.

Delovna skupina pri SK&F je racionalno načrtovanje učinkovine začela na osnovi kemijske zgradbe histamina, o tedaj le še domnevnem receptorju H₂ še ni bilo ničesar znanega. Da bi razvili model receptorja, so sintetizirali stotine modificiranih spojin in prve obete je dala spojina N^α-gvanilhistamin, delni antagonist receptorja H₂. Na podlagi te spojine vodnice so nato natančneje predvidlei model receptorja, kar je vodilo do razvoja burimamida, prvega zaviralca histaminskega receptorja H2. Burimamid je specifičen kompetitivni antagonist s 100-krat večjo jakostjo od N^α-gvanilhistamina in je pomenil dokaz za obstoj receptorja H₂. Vendar pa burinamid še vedno ni izkazoval dovoljšnje učinkovitosti po peroralni uporabi, zato so raziskovalci dalje spreminjali strukturo molekule ter s tem poskušali spremeniti porazdelitveni koeficient učinkovine. To je vodilo do odkritja metiamida, ki je izkazoval učinkovitost, a je hkrati povzročal agranulocitozo in nesprejemljive toksične učinke na ledvice. Domnevali so, da toksičnost povzroča tiosečninska skupina v strukturi metiamida ter iskali podobne gvanidinske analoge, kar je vodilo naposled do odkritja cimetidina. Cimetidin so prvič sintetizirali leta 1972 ter v naslednjem letu preučili njegovo toksičnost. Učinkovina je prestala vsa preskušanja.

Cimetidin je najprej pridobil dovoljenje za promet v Združenem kraljestvu leta 1976, v ZDA pa leta 1977. Tako je trajalo od ustanovitve projekta za iskanje učinkovitega antagonista receptorja H₂ do utrženja zdravila 12 let. Leta 1979 je bil cimetidin (pod tržnim imenom Tagamet) na voljo že v več kot 100 državah ter postal najbolj prodajano zdravilo na recept v ZDA, Kanadi in na številnih drugih trgih.

Zaščiteno ime Tagamet je nastal iz skrajšanja besed "antagonist" in "cimetidin". Utrženju cimetidina sta nato sledili dve novejši učinovini, ki sta pridobili dovoljenje za promet: ranitidin (Zantac, Glaxo Labs) in famotidin (Pepcid, Yamanouchi, Ltd.) Cimetidin je prvo zdravilo, ki je preseglo letno prodajo milijarde dolarjev, in velja za prvo »prodajno uspešnico« med zdravili.

Danes so v zdravljenju ulkusne bolezni cimetinin v veliki meri nadomestila zdravila iz skupine zaviralcev protonske črpalke, vendar je še v številnih državah na tržišču v obliki zdravil brez recepta.

Zdravilo z učinkovino cimetidin je v Sloveniji na voljo pod imenom Cimetidin.

Uporaba

Cimetidin zavira histaminske receptorje H₂ in s tem zmanjša izločanje kisline v želodcu. Zato se uporablja pri boleznih, ki jih povzroča čezmerno izločanje želodčne kisline (razjeda na želodcu ali dvanajstniku, gastroezofagealna refluksna bolezen, Zollinger-Ellisonov sindrom, erozivni ezofagitis ...

Neželeni učinki

Cimetidin lahko povzroča med drugim naslednje neželene učinke (v oklepaju je podana njihova pogostnost):

• glavobol (2–4 %)
• ginekomastija (od manj kot 1 % do 4 %)
• omotica (1 %)
• dremavost (somnolenca) (1 %)
• driska (1 %)
• razdraženost