Wikipedia

Ubikinol-cytokrom c-reduktas

Ubikinol-cytokrom c-reduktas, koenzym Q–cytokrom c-oxidoreduktas eller komplex III är det tredje enzymatiska steget i elektrontransportkedjan, som spelar en avgörande roll i biokemisk generering av ATP (oxidativ fosforylering). Komplex III är ett transmembranprotein med flera underenheter som kodas av både mitokondriella (cytokrom b) och kärngenomet (alla andra underenheter). Komplex III finns i mitokondrierna hos alla djur och alla aeroba eukaryoter och de inre membranen hos de flesta bakterier. Mutationer i komplex III orsakar träningsintolerans såväl som multisystemstörningar. bc1-komplexet innehåller 11 underenheter, 3 respiratoriska underenheter (cytokrom B, cytokrom C1, Rieske-protein), 2 kärnproteiner och 6 lågmolekylära proteiner.

Ubikinol-cytokrom c-reduktas heterononamer, Gallus gallus.
Elektrontransportkedjan.

Ubikuinol-cytokrom-c reduktas katalyserar den kemiska reaktionen

QH2 + 2 ferricytokrom c Q + 2 ferrocytokrom c + 2 H+ Således är de två substraten för detta enzym kinol (QH2) och ferri-(Fe3+) cytokrom c, medan dess 3 produkter är kinon (Q), ferro-(Fe2+) cytokrom c och H+.

Detta enzym tillhör familjen oxidoreduktaser, speciellt de som verkar på difenoler och relaterade substanser som donator med en cytokrom som acceptor. Detta enzym deltar i oxidativ fosforylering. Den har fyra kofaktorer: cytokrom c1, cytokrom b-562, cytokrom b-566 och ett 2-järn ferredoxin av Rieske-typ.

Struktur

redigera
 
Kristallstruktur av mitokondriellt cytokrom bc-komplex bundet med ubikinon.[1]
 
Struktur av komplex III (klicka för att förstora)

Jämfört med de andra större protonpumpande underenheterna i elektrontransportkedjan kan antalet underenheter som hittas vara litet, så litet som tre polypeptidkedjor. Detta antal ökar, och elva underenheter finns i högre djur.[2] Tre underenheter har protesgrupper. Cytokrom b - underenheten har två b-typ hemer (bL och bH), cytokrom c-underenheten har en c-typ hem (c1), och Rieske Iron Sulphur Protein underenheten (ISP) har två järn, två svavel järn-svavelkluster (2Fe•2S). Strukturer för komplex III: PDB: 1KYO, PDB: 1L0L

Sammansättning av komplex

redigera

Hos ryggradsdjur innehåller bc1-komplexet, eller komplex III, 11 underenheter: 3 respiratoriska underenheter, 2 kärnproteiner och 6 lågmolekylära proteiner.[3][4] Proteobakteriella komplex kan innehålla så få som tre underenheter.[5]

Reaktion

redigera
 
Schematisk illustration av komplex III-reaktioner

Det katalyserar reduktionen av cytokrom c genom oxidation av koenzym Q (CoQ) och samtidig pumpning av 4 protoner från mitokondriella matrisen till intermembranutrymmet:

QH2 + 2 cytokrom c (FeIII) + 2 H+in → Q + 2 cytokrom c (FeII) + 4 H+out

I processen som kallas Q-cykel,[6][7] förbrukas två protoner från matrisen (M), fyra protoner släpps ut i intermembranutrymmet (IM) och två elektroner leds till cytokrom c .

Reaktionsmekanism

redigera
 
Q-cykeln

Reaktionsmekanismen för komplex III (cytokrom bc1, koenzym Q: cytokrom C-oxidoreduktas) är känd som ubikinoncykeln ("Q"). I denna cykel frigörs fyra protoner till den positiva "P"-sidan (mellanmembranutrymmet), men endast två protoner tas upp från den negativa "N"-sidan (matrisen). Som ett resultat bildas en protongradient över membranet. I den övergripande reaktionen oxideras två ubikinoler till ubikinoner och en ubikinon reduceras till ubikinol. I den kompletta mekanismen överförs två elektroner från ubikuinol till ubikuinon, via två cytokrom c-mellanprodukter.

Inhibitorer av komplex III

redigera

Det finns tre distinkta grupper av komplex III-hämmare.

  • Antimycin A binder till Qi-stället och hämmar överföringen av elektroner i komplex III från hem bH till oxiderat Q (Qi-ställehämmare).
  • Myxotiazol och stigmatellin binder till Q o -stället och hämmar överföringen av elektroner från reducerad QH 2 till Rieske järn-svavelproteinet. Myxotiazol och stigmatellin binder till distinkta men överlappande fickor inom Qo - stället.
  • Myxotiazol binder närmare cytokrom bL (därav kallad en "proximal" hämmare).
  • Stigmatellin binder längre från heme bL och närmare Rieske järn-svavelproteinet, med vilket det interagerar starkt.

Vissa har kommersialiserats som fungicider (strobilurinderivaten, varav de mest kända är azoxystrobin; QoI-hämmare) och som antimalariamedel (atovakvon). Även propylhexedrin hämmar cytokrom c-reduktas.[8]

Fria syreradikaler

redigera

En liten del av elektronerna lämnar elektrontransportkedjan innan de når komplex IV. För tidigt elektronläckage till syre leder till bildning av superoxid. Relevansen av denna annars mindre bireaktion är att superoxid och andra reaktiva syreämnen är mycket giftiga och tros spela en roll i flera patologier, såväl som åldrande (friradikalteorin om åldrande).[9] Elektronläckage sker huvudsakligen på Qo-platsen och stimuleras av antimycin A. Antimycin A låser b hemerna i det reducerade tillståndet genom att förhindra deras återoxidation vid Qi-stället, vilket i sin tur gör att steady-state-koncentrationerna av Qo-semikinonen ökar, varvid den senare arten reagerar med syre för att bilda superoxid. Effekten av hög membranpotential tros ha en liknande effekt.[10] Superoxid som produceras vid Qo-stället kan frisättas både i mitokondriella matrisen[11][12] och in i intermembranutrymmet, där den sedan kan nå cytosolen.[11][13] Detta kan förklaras av det faktum att komplex III kan producera superoxid som membranpermeabel HOO• snarare än som membranogenomtränglig O−. 2.[12]

Mutationer i komplex III-gener i sjukdom hos människa

redigera

Mutationer i komplex III-relaterade gener manifesterar sig vanligtvis som träningsintolerans.[14][15] Andra mutationer har rapporterats orsaka septo-optisk dysplasi[16] och multisystemstörningar.[17] Emellertid kan mutationer i BCS1L, en gen som styr korrekt mognad av komplex III, resultera i Björnstads syndrom och GRACILE-syndromet, som hos nyfödda är dödliga tillstånd som har multisystem- och neurologiska manifestationer som kännetecknar allvarliga mitokondriella störningar. Patogeniciteten hos flera mutationer har verifierats i modellsystem som jäst.[18] I vilken utsträckning dessa olika patologier beror på bioenergetiska brister eller överproduktion av superoxid är för närvarande okänd.

Referenser

redigera
Den här artikeln är helt eller delvis baserad på material från engelskspråkiga Wikipedia, Coenzyme Q - cytochrome c reductase, 16 juli 2024.

Noter

redigera
  1. ^ ”Structural basis for the quinone reduction in the bc1 complex: a comparative analysis of crystal structures of mitochondrial cytochrome bc1 with bound substrate and inhibitors at the Qi site”. Biochemistry 42 (30): sid. 9067–80. August 2003. doi:10.1021/bi0341814. PMID 12885240. 
  2. ^ ”Complete structure of the 11-subunit bovine mitochondrial cytochrome bc1 complex”. Science 281 (5373): sid. 64–71. July 1998. doi:10.1126/science.281.5373.64. PMID 9651245. Bibcode: 1998Sci...281...64I. 
  3. ^ ”Electron transfer by domain movement in cytochrome bc1.”. Nature 392 (6677): sid. 677–84. 1998. doi:10.1038/33612. PMID 9565029. Bibcode: 1998Natur.392..677Z. 
  4. ^ ”Computational discovery of picomolar Q(o) site inhibitors of cytochrome bc1 complex.”. J Am Chem Soc 134 (27): sid. 11168–76. 2012. doi:10.1021/ja3001908. PMID 22690928. 
  5. ^ ”Purification of a three-subunit ubiquinol-cytochrome c oxidoreductase complex from Paracoccus denitrificans”. J Biol Chem 261 (26): sid. 12282–9. 1986. doi:10.1016/S0021-9258(18)67236-9. PMID 3017970. 
  6. ^ ”Q-Cycle Bypass Reactions at the Qo Site of the Cytochrome bc1 (And Related) Complexes”. Quinones and Quinone Enzymes, Part B. Methods in Enzymology. "382". 2004. Sid. 21–45. doi:10.1016/S0076-6879(04)82002-0. ISBN 978-0-12-182786-1. 
  7. ^ Crofts AR (2004). ”The cytochrome bc1 complex: function in the context of structure”. Annu. Rev. Physiol. 66: sid. 689–733. doi:10.1146/annurev.physiol.66.032102.150251. PMID 14977419. 
  8. ^ Holmes, J. H.; Sapeika, N; Zwarenstein, H (1975). ”Inhibitory effect of anti-obesity drugs on NADH dehydrogenase of mouse heart homogenates”. Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology 11 (4): sid. 645–6. PMID 241101. 
  9. ^ Muller, F. L.; Lustgarten, M. S.; Jang, Y.; Richardson, A.; Van Remmen, H. (2007). ”Trends in oxidative aging theories”. Free Radic. Biol. Med. 43 (4): sid. 477–503. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.034. PMID 17640558. 
  10. ^ Skulachev VP (May 1996). ”Role of uncoupled and non-coupled oxidations in maintenance of safely low levels of oxygen and its one-electron reductants”. Q. Rev. Biophys. 29 (2): sid. 169–202. doi:10.1017/s0033583500005795. PMID 8870073. 
  11. ^ [a b] Muller F (2000). ”The nature and mechanism of superoxide production by the electron transport chain: Its relevance to aging”. AGE 23 (4): sid. 227–253. doi:10.1007/s11357-000-0022-9. PMID 23604868. 
  12. ^ [a b] ”Complex III releases superoxide to both sides of the inner mitochondrial membrane”. J. Biol. Chem. 279 (47): sid. 49064–73. November 2004. doi:10.1074/jbc.M407715200. PMID 15317809. 
  13. ^ ”Mitochondrial respiratory chain-dependent generation of superoxide anion and its release into the intermembrane space”. Biochem. J. 353 (Pt 2): sid. 411–6. January 2001. doi:10.1042/0264-6021:3530411. PMID 11139407. 
  14. ^ DiMauro S (November 2006). ”Mitochondrial myopathies”. Curr Opin Rheumatol 18 (6): sid. 636–41. doi:10.1097/01.bor.0000245729.17759.f2. PMID 17053512. http://www.bio.unipd.it/bam/PDF/13-3/03536DiMauro.pdf. 
  15. ^ DiMauro S (June 2007). ”Mitochondrial DNA medicine”. Biosci. Rep. 27 (1–3): sid. 5–9. doi:10.1007/s10540-007-9032-5. PMID 17484047. 
  16. ^ ”Septo-optic dysplasia associated with a new mitochondrial cytochrome b mutation”. Ann. Neurol. 51 (3): sid. 388–92. March 2002. doi:10.1002/ana.10151. PMID 11891837. 
  17. ^ ”Multisystem disorder associated with a missense mutation in the mitochondrial cytochrome b gene”. Ann. Neurol. 50 (4): sid. 540–3. October 2001. doi:10.1002/ana.1224. PMID 11601507. 
  18. ^ ”Human disease-related mutations in cytochrome b studied in yeast”. J. Biol. Chem. 279 (13): sid. 12951–8. March 2004. doi:10.1074/jbc.M313866200. PMID 14718526. 

Vidare läsning

redigera

Externa länkar

redigera
Hämtad från ”https://sv.wikipedia.org/w/index.php?title=Ubikinol-cytokrom_c-reduktas&oldid=56199132”
  NODES
Done 1
eth 1
orte 1