Doğal öldürücü hücre
Doğal öldürücü hücre veya doğal kâtil hücre diye adlandırılan bir çeşit lenfosit hücresi.
Doğal öldürücü hücreler kemik iliğinde yapılırlar, kan, kemik iliği ve dalakta bulunurlar. Doğal bağışıklığın bir parçasını oluşturan doğal öldürücü hücrelerin uyarılmaya ihtiyaçları yoktur. Mikropları direkt saldırarak imhā etmezler, bunun yerine virüsler tarafından enfekte edilmiş vücut hücrelerine ve kanser hücrelerine saldırırlar.
Doğal kātil hücreler bağışıklık sisteminin özelleşmemiş savunma hücreleridir. Doğal kātil hücreler (NK - Natural Killers) kandaki lenfositlerin %10’unu oluşturur. Bunlar, T ve B lenfositlerde bulunan, antijen reseptörleri için gen kodlanmasının yeniden düzenlenmesinden yoksundur. NK hücreler, MHC sınıf 1 moleküllerinin normal seviyelerini gösteren hücrelere saldırmaz, ancak yabancı MHC’leri öldürürler, öyle ki MHC I ifadesi azalmış olan veya namevcut olan olanları da öldürürler. Bu durum, sıklıkla viral enfeksiyonlarda ve kanserde görülür. NK hücreleri periferik kanda, azurofilik (kırmızı) granüller içeren büyük lenfositler olarak saptanabilir. (büyük lenfositler = large granular lymphocytes – LGLs)
Doğal öldürücü hücreler büyük görünümlü lenfositlerdendir, fagositik değillerdir (fagositoz yapamazlar). Saldırdıkları hücrenin zarını zayıflatıp su ve iyonların hücrenin içine difüze olmasını (girmesini) sağlarlar. Artan basınç nedeniyle saldırılan hücre parçalanır.
NK hücrelerinin gelişimi
değiştirCD7,CD2 ve bazen de CD5 taşıyan NK-hücre/T-hücre progenitörleri kemik iliğinde, fetal karaciğerde ve timusta bulunur. Kemik iliği stromal hücrelerinde çok sayıda üretilen IL-15, NK hücrelerinin ayırt edilmesinde çok önemlidir;IL-2 ve IL-18 ise NK hücrelerinin daha ileri olgunlaşmalarına yardımcı olmaktadır.
IgG'nin Fc bölümü için olan düşük afiniteli (eğilimli, yakın ilgili) reseptör (CD16) ve CD56 adhezyon (yapışma/yapıştırma) molekülü tipik NK hücresi işaretleyicileridir.
NK hücreleri tarafından hedefin tanınması
değiştirEn çok sayıda aktive edici ve inhibe edici NK-hücre reseptörleri kromozom 19 geni üzerinde kodlanmıştır. NKp46,NKp30 ve NKp44 (doğal sitotoksik reseptörler, NCRs) gibi aktive edici reseptörler, NK-hücrelerin hedef hücrelere “kilitlenmesini” sağlamaktadır. Bunlar imminoglobülin (Ig) süperfamilyasına (/ailesine) aittir ve küçük intrasitoplazmik kuyrukları vardır. Bu nedenle doğal kātil hücrelerin aktivitelerini tetikleyebilmek için zinciri, Fc Rl ve DAP12 gibi uyum sağlayıcı polipeptidlerle birleşme gereksinimi duyarlar. Bunların ligandları hala bilinmemektedir. Dördüncü tetikleyici reseptör NKG2D’dir. Bu uyum sağlayıcı molekül DAP10 ile birleşen bir C-tipi lektin homodimerdir. NKG2D reseptörleri MICA ve MICB denilen MHC sınıf I bağlantılı proteinlerle birbirlerini etkilemektedirler, ki bu proteinler normal hücrelerde zayıf olarak ifade edilir lakin üst düzenlenmeleri stres hücrelerinde ve tümör hücrelerinde yapılır. Bu proteinler klasik MHC 1 moleküllerine benzerler fakat peptidlerle bağ yapmazlar ve 2 mikroglobülinlerle birleşmezler.
Pek çok reseptör, klasik MHC molekülü tanımlamalarıyla karıştırılır. Antijene özel T hücrelerinden farklı olarak, bu reseptörler genellikle farklı HLA sınıf I alellerinden oluşan bütün takımı tanır fakat peptid/MHC komplekslerini tanımaz. Bunlar iki büyük familya (aile) olarak gruplandırılabilirler: kātil hüce immünoglobülin benzeri reseptörler (killer cells immunoglobulin-like receptors –KIRs) ve immünoglobülin benzeri kopyalar (immunoglobulin-like transcripts – ILTs, ayrıca leukocyte immunoglobulin-like receptors yani lökosit immunoglobulin benzeri reseptörler – LIRs- olarak da bilinirler). KIR’lar sadece NK hücrelerde ve T-hüclerinin bir alt grubunda bulunurken, ILT/LIR’lar aynı zamanda monositler, dentritik hücreler ve B hücrelerinde de bulunur. Bu reseptörler, çoğunlukla intrasitoplazmik kuyruklarının yapısına bağlı olarak, aktivasyon veya inhibisyona aracılık ederler. Çoğu durumda, uzun sitoplazmik kuyruk, immünoreseptör tirozince zengin inhibisyon motifi (immunoreceptor Tyrosine-rich inhibition motif –ITIM)’ın varlığını belirtir. ITIM, aktive edicireseptörlerden gelen hücre içi uyum sağlama sinyallerini bloke etmekten sorumlu özgül bir fosfatazı tetikler. Kısa sitoplazmik kuyruklu reseptörler ITIM’dan yoksundur ve aktive edici sinyale uyum sağlamak için ITAM (immünoreseptör tirozin içerikli aktive edici motif – immunoreceptor tyrosine-based activating motif) içeren adaptör moleküller DAP12 veya FcR gibi uyum sağlayıcı polipeptidlerle birleşirler. KIR ve LIR familyalarının (ailelerinin) her ikisi için de bir düzineden fazla farklı reseptör tanımlanmıştır. NK hücre reseptörlerinin 3. sınıfı, C-tipi lektin-benzeri reseptör ailesine aittir (daha önce aktive edici NKG2D reseptörleri olarak bahsedildiği gibi). Buna rağmen çoğu NK reseptörleri hem aktive edici hem de inhibe edici izoformlarda bulunmaktadır, bu gösterir ki ITIM ilişkili reseptörlerden gelen inhibe edici sinyaller çoğunlukla aktive edici sinyallerden baskın olmaktadır.
NK hücrelerin sitolitik mekanizmaları
değiştirHedef hücrelerin, programlanmış hücre ölümü veya apoptozis tanımlarını da kapsayan “hücre intiharı”nı tetikleyici CD95 antijeni (Fas veya APO-1 de denir) gibi apoptozis reseptörleri olması nonsecretory (salgısız) liziz gerektirir.
NK hücrelerinin en yaygın liziz mekanizması litik granül salmalarıdır. Granüller, konukçu hücrenin membranında porlar yaratan bir protein olan perforin ve farklı proteinazların oluşturduğu bir grup olan granzimleri içerir. Perforin varlığında, granzim B hücre ölümüne neden olan kaspazları (caspase) aktive ettiğin hücre çekirdeğine (nukleusuna) ulaşır. NK hücreleri antibadi kaplı hücreleri yok edebilirler. Antibadinin, NK hücresi üzerindeki Fc reseptörüne (CD16) bağlanması, proteolitik enzim salınmasına neden olarak antibadiye bağlı hücre aracılı sitotoksiklik (antibody-dependent cell mediated cytotoxicity – ADCC) sitolitik programını aktive eder.